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TP53突变介导的癌症免疫逃避
摘要：p53中的突变是癌症发育中最常见的事件，也是由于逃避凋亡级联而引起的癌症治疗抗性的主要原因。除了化学疗法和辐射疗法之外，越来越多的证据表明，p53-突变肿瘤对广泛的免疫疗法具有抵抗力，例如免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体（CAR）T和血肿干细胞移植（HSCT）。这突出了p53突变在驱动肿瘤细胞免疫逃避的作用。在这篇综述中，我们首先总结了最近的研究揭示了p53突变肿瘤逃避T细胞，天然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞的免疫监测的机制。然后，我们回顾了这些突变肿瘤细胞如何重塑肿瘤Mi-Croenvironment（TME），调节旁观者细胞，例如巨噬细胞，中性粒细胞和调节性T（Treg）细胞（Treg）细胞以促进免疫抑制。此外，我们回顾了指示与p53损失或突变相关的免疫逃避的临床观察结果。最后，我们讨论了增强p53野生型（WT）或突变肿瘤中免疫反应的治疗策略。
TP53 与急性髓系白血病
摘要：肿瘤抑制基因 TP53 的突变与急性髓系白血病 (AML) 的极差生存率有关。虽然它是癌症中最常见的突变基因，但只有 5-10% 的新生 AML 和 30% 的治疗相关 AML (t-AML) 中观察到了它的发生。TP53 突变是标准化疗反应不佳的预后标志，尤其是在 t-AML 和具有复杂细胞遗传学的 AML 中。鉴于对传统化疗的反应不佳，并且低甲基化干预措施只能适度改善结果，因此在这些情况下通常建议进行同种异体干细胞移植，尽管这种反应通常很短暂。尽管 p53 在整个癌症谱系中经常发生突变，但针对 p53 的治疗干预措施的开发缺乏进展和热情，迄今为止尚无任何获批的药物可以减轻 TP53 突变的影响。越来越多的证据表明，p53 突变体在功能和形式上与典型的 AML 病例不同，因此在细胞水平上表现出对治疗的不一致反应。了解这种病理生物学活动对于制定有效的治疗策略至关重要。本综述旨在全面了解 TP53 对造血系统的影响，描述其在肿瘤抑制中的不同程度的功能，并说明在 AML 管理中采用个性化治疗策略以针对不同类别的 p53 突变的必要性。
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目的：PIK3CA和TP53是乳腺癌（BC）中最普遍的突变基因。先前的研究表明，伴随的PIK3CA/TP53突变与较短的无病生存率之间存在关联。由于其临床实用性仍然未知，因此我们旨在分析该共同享受的预后和预测作用。方法：我们回顾性地分析了在广东省人民医院（GDPH）被诊断出患有BC的患者，他们接受了下一代测序。分析了伴随PIK3CA/TP53突变与临床病理和突变特征以及新辅助系统治疗（NST）反应的相关性。使用乳腺癌国际财团（Apabric）数据集的分子分类学来验证并发突变与生存结果之间的关联。结果：在GDPH队列中，伴随PIK3CA/TP53突变与更具侵略性的表型相关，包括人表皮生长因子受体2阳性状态，激素受体负面状态，高KI-67表达，高组织学等级，高组织学等级，高级TNM阶段和其他遗传偏移。共突变还对NST（尤其是含紫杉烷的方案）的反应更差（优势比，3.767; 95％置信区间，1.205-13.087; p = 0.028）。在代理队列中伴随的PIK3CA/TP53突变和存活率差之间观察到了显着的关联。结论：伴随的PIK3CA/TP53突变不仅提出了不利的特征和卑诗省的预后不良，而且比单独使用TP53突变所赋予的NST益处更少。
TP53 及其伴随疾病的简短通讯预测...
肺癌 (LC) 是世界上最致命的疾病之一，占印度所有癌症诊断的 5.9%，非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占 85%。TP53 基因被认为是肿瘤抑制基因，但突变的 TP53 促使肺上皮细胞发生肿瘤，在肺癌的发展中起着重要作用。它在远处转移中发挥作用，使 LC 预后恶化。已知突变的 TP53 对标准化疗药物表现出耐药性，通常使病情无法治愈。有报道称，30% 的 TP53 突变与伴随的 EGFR 突变同时发生。与传统疗法相比，EGFR 突变患者中的激酶抑制剂 (KI) 疗法产生了更好的效果。研究表明，当 TP53 突变与 EGFR 突变同时发生时，标准的第三代 EGFR-TKI 疗法效果会降低
不具有 KRAS、TP53、CDKN2A 的胰腺腺癌
胰腺癌是一种发病率不断上升的胃肠道恶性肿瘤，5 年生存率不足 10% (1)。转移性疾病的中位生存期约为 6 个月。与低收入国家相比，发达国家的发病率最高，男性发病率仅略高于女性 (2)。2019 年，美国有 45,750 人死于胰腺腺癌 (1)。尽管胰腺癌是全球第十三大常见癌症，有 458,000 例病例，但它却是死亡率排名第七的癌症 (3)。由于胰腺癌早期扩散且早期无症状，因此通常在晚期才出现。此外，尽管近年来随着更有效的化疗方案的引入，化疗治疗和管理有所改善，但对放疗和化疗的抵抗力仍是死亡率增加的原因之一 (4-7)。因此，迫切需要在阐明胰腺分子致癌作用的基础上改进全身治疗，而这是过去几十年来基因组癌症研究的成果 (8)。
接受维奈克拉和阿扎胞苷治疗的具有或不具有 TP53 突变的高风险细胞遗传学患者的结果
摘要 ◥ 目的：评估维奈克拉 + 阿扎胞苷对具有高风险细胞遗传学和 TP53 突变或 TP53 野生的急性髓系白血病初治患者的疗效和安全性。患者和方法：我们分析了一项 III 期研究 (NCT02993523) 的数据，该研究比较了维奈克拉 (400 mg 口服，第 1-28 天) + 阿扎胞苷 (75 mg/m2，第 1-7 天) 或安慰剂 + 阿扎胞苷，以及一项 Ib 期研究 (NCT02203773) 的数据，该研究比较了维奈克拉 + 阿扎胞苷。患者不适合接受强化治疗。TP53 状态进行集中分析；细胞遗传学研究在当地进行。结果：接受维奈克拉 + 阿扎胞苷（TP53 wt = 50；TP53 mut = 54）治疗的高危细胞遗传学患者（n = 127）与仅接受阿扎胞苷（TP53 wt = 22；TP53 mut = 18）治疗的高危细胞遗传学患者（n = 56）进行了比较。对于高危细胞遗传学 + TP53 wt 患者，维奈克拉 + 阿扎胞苷与仅接受阿扎胞苷的综合缓解率（CRc）分别为 70% 和 23%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 18.4 和 8.5 个月，中位总生存期（OS）分别为 23.4 和 11.3 个月。维奈克拉+阿扎胞苷的疗效与
二甲双胍碳酸氢盐介导的高效 RNAi 可精准靶向结肠和直肠癌中的 TP53 缺陷
在结肠癌和直肠癌中，该基因总是与 TP53 一起被删除。因此，利用小干扰 RNA (siRNA) 进行 RNA 干扰 (RNAi) 以精确靶向/抑制 POLR2A 可能是选择性杀死 TP53 缺陷癌细胞的有效策略。然而，将 siRNA 特异性地递送到细胞质中以发挥其功能非常困难，这是 siRNA 疗法面临的主要障碍。本文合成二甲双胍碳酸氢盐 (MetC) 以开发 pH 响应性 MetC 纳米粒子，该粒子具有独特的“炸弹”，可有效地将 POLR2A siRNA 递送到细胞质中，这极大地促进了其内/溶酶体逃逸到细胞质中并增强了其对 TP53 缺陷癌症的治疗效果。此外，不含功能性 siRNA 的基于 MetC 的纳米粒子显示出显着的治疗效果，没有明显的毒性或免疫原性。
MET 外显子 14 跳跃型肺癌的一线免疫治疗及 TP53 突变的相关性
a 海德堡大学医院胸腔肿瘤科、国家肿瘤疾病中心 (NCT)、海德堡国家肿瘤中心 (NCT Heidelberg)，由 DKFZ 和德国海德堡大学医院合作成立 b 海德堡转化肺研究中心 (TLRC)，德国肺研究中心 (DZL) 成员，德国海德堡 c 洛文斯坦肺科诊所、德国洛文斯坦胸部肿瘤科 d 德国柏林福音肺科诊所呼吸医学科 e 德国柏林埃米尔冯贝林赫利奥斯医院肺病学科 f 德国慕尼黑大学医院第五医学科 g 柏林夏洛特医学大学传染病和呼吸医学科，柏林自由大学和洪堡大学的企业成员h 德国海德堡大学医院病理研究所，海德堡，德国 i 德国斯图加特罗伯特博世肿瘤诊断中心 (RBCT) j 德国奥格斯堡大学医学中心血液学/肿瘤学系，作为 BZKF（巴伐利亚癌症研究中心）的一部分，以及德国弗莱堡大学医学中心医学 I 系，弗莱堡大学医学院 k 德国奥格斯堡大学医学院病理学系，奥格斯堡，德国，巴伐利亚癌症研究中心 (BZKF) 的一部分 l 德国埃斯林根医院心脏、血管和肺病学诊所 m 德国格罗 ß 汉斯多夫肺根诊所肺病学系，格罗 ß 汉斯多夫，德国（DZL），德国大汉斯多夫 o 慕尼黑综合肺病学中心（CPC-M），德国肺脏研究中心（DZL）成员，德国慕尼黑
CENPF（+）癌细胞促进早期TP53突变体肺腺癌的恶性进展
以小结节（IA阶段）为特征的早期肺腺癌（LUAD）的预防和精确治疗仍然对临床医生来说是一个重大挑战，这在很大程度上是由于对对不稳定性腺癌的预旧植物范围内的致癌机制的有限理解。我们的研究强调了由TP53突变驱动的癌细胞表现出高表达的癌细胞（CENPF）的关键作用，在TP53突变驱动的过程中，在从质量研究到侵入性LUAD的过渡期间，这些突变变得越来越普遍。从生物学上讲，癌细胞（CENPF +）表现出强大的增殖和类似茎状的能力，从而推动了早期LUAD的恶性进展。在临床上，组织中针对CENPF的自身抗体和组织中的癌细胞（CENPF +）升高与早期LUAD的进展呈正相关，尤其是在IA阶段的早期LUAD的进展。我们的发现表明，癌细胞（CENPF +）在策划Luad的恶性进化中起着核心作用，并具有作为早期检测和治疗疾病的新生物标志物的潜力。
APC中的免疫景观和TP53与结肠腺癌中相关的肿瘤微环境：生物信息学分析
简介：APC和TP53是结肠腺癌（COAD）中最常规突变的两个基因，尤其是在进行性恶性肿瘤和抗肿瘤免疫反应中。当前的生物信息学分析研究结肠腺癌中的APC和TP53基因表达谱是生存的预后特征，尤其是集中在相关的免疫微环境上。方法：分别从癌症癌和正常组织样品的临床和遗传数据中获得了癌症基因组图集（TCGA）-COAD和基因型 - 组织表达（GTEX）在线数据库。通过单向方差分析测试在两组中分析了遗传差异表达。kaplan - 使用Meier存活曲线来估计总生存率（OS）。p <0.05在统计学上是显着的。通过Spearman的相关分析评估了免疫细胞募集与APC和TP53状态之间的链接数据库的基因表达互动分析数据库。结果：在66.74％和85.71％的454和755.71％的APC和TP53中，分别在结肠和直肠连接原位位点中的454例和7例TCGA-COAD患者，与GTEX组相比，较高的log2转录组每百万读物（318个样本中）和368样品中的318个样本）。生存曲线显示，高APC和TP53轮廓结肠的OS较差。结论：APC和TP53基因突变在结肠癌中占上风，并且与预后不良和最短生存期非常相关。Spearman对免疫细胞的分析表明，APC状态与T细胞CD4Þ，T细胞CD8Þ，NK细胞和巨噬细胞的结构之间存在很强的正相关性，并且状态与T细胞CD4Þ，T细胞CD8的状态与施用之间的正相关。浸润的T细胞CD4Þ，T细胞CD8，NK细胞和巨噬细胞填充结肠微环境，并调节肿瘤进步，免疫逃避和对标准化学疗法的敏感性的机制。需要更全面的研究来证明这些结果并将其变成新的治疗前景。