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上皮竞争确定基因治疗的潜力抑制法科尼贫血的口腔癌风险
fanconi贫血（FA）是一种可遗传的综合征，其特征是DNA损伤修复缺陷，频繁畸形以及骨髓衰竭，白血病，粘膜头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的风险显着升高。造血干细胞基因疗法可以预防骨髓衰竭和降低白血病风险，但降低HNSCC风险的粘膜基因疗法仍未受过测试。主要的知识差距包括对基因校正的细胞谱系如何通过口服上皮传播的方式不完整的理解，哪些递送参数对于确保有效的基因校正至关重要。为了回答这些问题，我们扩展了一个基于代理的口服上皮模型，包括将基因校正原位传递到FA细胞以及具有和没有基因校正的细胞谱系之间的竞争动力学。我们发现，只有具有实质性增殖优势的基因校正谱系（抵抗基础层的替代概率）才能扩散在临床上相关的时间表上，并且这些时间≥0。1个谱系最初在校正后几代人的损失风险很高。将基因校正传递到许多细胞中，可以最大程度地减少损失的风险，而在组织内部的许多不同位置的传递可最大化扩散率。为了确定粘膜基因治疗对防止克隆膨胀突变的影响，我们比较了有或没有基因校正的模拟组织切片中TP53突变的预期负担。我们发现，当FA细胞具有升高的基因组不稳定性或TP53依赖性增生优势时，基因校正可以大大减少促肿瘤突变的积累。该模型说明了计算框架确定治疗成功的关键决定因素，以实现实验优化并支持新颖和有效的基因治疗应用。
克服胰腺癌的耐药性
致癌作用是由癌基因Kirsten RA SARMA（KRAS）中驱动突变的逐渐积累以及肿瘤抑制基因的功能丧失突变引起的，例如TP53，Cyclin-依赖性激酶（CDKN2A），母亲（母亲），针对Decentapplegic filestaplegic同源物（Smad）-3和-3和-4 [3]。BRCA2（PALB2）的合作伙伴和本地化，乳腺癌A2（BRCA2）和A1（BRCA1）中的种系突变，Ataxia telangictia症突变（ATM），MUTL同源1（MLH1），MUTS同源2（MSSH2）和6（MSH2）和6（MSH6）也与Prantis cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer canters cantl of sentoccant也很少相关。这些遗传改变伴随着胰腺导管细胞内的组织学变化，导致
胰腺癌胰腺癌的特异性基因组改变
胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变，塞西莉亚·蒙格（Cecilia Monge），M.D.，M.P.H. 1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变，塞西莉亚·蒙格（Cecilia Monge），M.D.，M.P.H.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。方法：使用公开可用的PC数据集进行了生物信息学分析，以评估与TGF-BETA，RTK/RAS，WNT，PI3K和TP53途径相关的基因中的突变频率。该研究包括4,248例患者，407例H/L，3,841例NHW。患者按种族分层，以评估突变患病率的差异。卡方检验以比较组之间的突变率，而Kaplan-Meier生存分析进行了基于途径特异性变化的总体生存差异。结果：在H/L和NHW患者之间的TGF-β途径中观察到显着差异。TGF-β突变在H/L患者中的普遍性较小（18.4％比24.4％，p = 8.6E-3）。此外，与TGF-β途径相关的基因显示出显着改变，SMAD2（1.5％vs. 0.4％，P = 6.3e-3）和SMAD4（15％vs. 19.9％，P = 0.02）表现出显着差异。Although RTK/RAS, WNT, PI3K, and TP53 pathway mutations were not statistically significant overall, borderline significance was observed in genes associated with these pathways, including ERBB4 (3.4% vs. 1.8%, p = 0.03), ALK (2.7% vs. 1.1%, p = 0.01), HRAS (1.2% vs. 0.1%, p = 1.3e-4), and RTK/RAS途径中的RIT1（0.7％vs. 0.1％，p = 0.03）以及CTNNB1（2.9％vs. 1.3％，p = 0.01）
克服胰腺癌的治疗耐药性
致癌作用是由致癌基因 Kirsten Ra Sarcoma (kras) 的驱动突变和肿瘤抑制基因（如 tp53、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 (cdkn2a)、抗 decapentaplegic 同源物 (smad)-3 和 − 4 的缺失突变逐渐积累引起的 [3] 。乳腺癌 A2 (brca2) 和 A1 (brca1)、brca2 的伴侣和定位器 (palb2)、毛细血管扩张性共济失调突变 (atm)、mutL 同源物 1 (mlh1)、mutS 同源物 2 (msh2) 和 6 (msh6) 中的种系突变也与胰腺癌易感性有关，在 4 – 19 % 的遗传性 PDAC 中发现 [4] 。这些基因改变伴随着胰腺导管细胞内的组织学变化，导致癌前病变（称为胰腺上皮内瘤变 (PanIN)）的等级不断提高。
Granie和Granpa：推理和评估增强子介导的基因调节网络
补充图3。Correlation of ctDNA VAF baseline values with A. tumor load (RECIST 1.1) in the group of IHCC patients ( P= 0.5013, r=0.1956, Spearman), B. tumor load (RECIST 1.1) in the group of EHCC patients ( P= 0.0962, r=0.5370 Spearman), C. progression- free survival (PFS) in the group of EHCC patients ( P= 0.2380，r = -0.2974，Spearman）。D. PFS患者的突变数量的相关性（P = 0.0907，R = -0.3988，Spearman）。E. kaplan-Meier在BAP1，PBRM1，KRAS或TP53患者中与没有突变的患者中突变患者的PFS图（P = 0.1200，Mantel-Cox）。IHCC-肝内胆管癌，EHCC-肝外胆管癌。IHCC-肝内胆管癌，EHCC-肝外胆管癌。
下一代测序和基因组图谱
简介：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，在摩洛哥发病率很高。该国这种疾病的流行病学复杂，需要深入分析基因图谱以改善诊断和治疗。本研究利用新一代测序 (NGS) 绘制摩洛哥肺癌患者的基因变异图谱，而这一领域的分子数据严重缺乏。重要的是，本研究使用新一代测序技术对摩洛哥人群中的肺癌进行了开创性的分析。虽然以前的研究只关注有限数量的基因，但我们的研究提供了对该队列中基因变异的全面而详细的视角，包括肿瘤印迹的生成。方法：本研究涉及 100 名经组织学确诊的肺癌患者。使用 NGS 技术结合 Oncomine Precision Assay GX 方案检测基因异常。制备、纯化和测序肺活检样本，并分析所得数据以识别显著的遗传变异。结果：分析显示 13 种不同基因存在遗传变异，其中 TP53、KRAS 和上皮生长因子受体 (EGFR) 基因的突变率较高。TP53 突变出现在 27% 的病例中，而 KRAS 和 EGFR 分别在 19% 和 14% 的样本中出现突变。ALK、MET、ERBB2 和 ROS1 基因中也发现了具有临床意义的突变，凸显了该群体中存在大量基因组多样性。结论：本研究结果增强了对摩洛哥肺癌患者遗传变异的了解，并强调了加强摩洛哥先进分子诊断工作的必要性。NGS 的使用已经确定了关键的基因突变，促进了个性化治疗的发展并改善了临床结果。这些发现为旨在改进诊断和治疗策略的未来研究铺平了道路，从而有助于更好地管理患者。
晚期前列腺癌中极光激酶A的治疗靶向
评论前列腺癌（PCA）通常从雄激素依赖性状态转变为雄激素剥夺疗法（ADT）后，更具侵略性的形式称为耐custatration-Castration-Castration-Castration canstration Cancer（CRPC）。ADT，包括手术或医疗cast割，最初通过抑制Andro Gen受体（AR）信号传导来减轻肿瘤负担，这是Pros Tate癌症生长的关键驱动力[1，2]。但是，由于恢复或绕过AR信号的几种机制，CRPC最终会发展。这些机制包括AR基因扩增，AR突变，con活性AR剪接变体的表达和肿瘤内雄激素合成[1-3]。该过渡的基础机制涉及遗传，表观遗传和激素变化，这些变化促进了细胞塑性。关键的遗传改变包括肿瘤抑制基因（例如RB1，TP53和PTEN）的丧失，以及表观遗传调节剂（例如EZH2）的变化，这有助于从前列腺腺癌cinoma转变为NEPC [4，5]。此外，诸如ASCL1和SOX2之类的转录因子在驱动神经内分泌分化和主要表型中起着至关重要的作用[6，7]。NEPC的发展通常遵循广泛的雄激素受体途径抑制剂，抗雄激素耐药性和雄激素受体表达的丧失。尽管循环雄激素的cas含量水平，但这些适应性允许持续的AR活性，驱动肿瘤pro的疗程[1，2]。CRPC肿瘤的一个子集可以独立于AR信号传导并采用神经内分泌特征，从而导致神经内分泌前列腺癌（NEPC）。NEPC的出现与对常规疗法的抵抗力和预后不良有关。NEPC的特征是AR表达的丧失和神经内分泌标记物的增益，例如铬烷蛋白A和突触素蛋白[4]。这种过渡通常是由遗传和表观遗传学变化驱动的，包括肿瘤SUP压力器（如TP53和RB1）的丧失，谱系的激活
了解p53肿瘤抑制网络
摘要TP53基因的突变会影响所有人类癌症的一半，从而导致几种细胞功能的调节受损，包括响应基因毒性应激的细胞周期进程和细胞死亡。近年来已经描述了其他p53介导的肿瘤抑制机制，质疑其规范途径对肿瘤抑制的贡献。这些包括对替代细胞死亡方式的调节（即fer-胞病），细胞代谢和在RNA稳定性中的新兴作用。在这里，我们简要总结了我们对p53“规范DNA损伤响应”的知识，并讨论了描述p53介导的肿瘤抑制潜在机械解释的最相关的发现。关键字：肿瘤抑制，DNA损伤，压力反应，细胞死亡
NPC中CDC25C的下调干扰了皮质神经发生编辑的原代山羊细胞
遗传改性细胞的基因分型是针对转基因和基因组编辑的至关重要的步骤，例如CRISPR/CAS等系统。检测基因组编辑事件可以与所使用的基因分型方法直接相关，该方法受其成本影响，因为许多实验需要分析大量样品。这项研究的目的是比较基因组DNA（GDNA）提取的直接裂解方法的性能，以检测原代山羊细胞中的敲蛋白和敲除。最初，使用差异量（1,000、5,000和10,000个细胞）和goat Ortiparts（fibroblblasts and fibroblblasts and gote anctermarem Migalsmary Migalmary Migalmary Migalmary Migatiars Migatiars Migatiars）测试了三种GDNA提取方案（方案A，水中的温度A; Prote变性/冻结；小（GAPDH）和大扩增子（HLF转基因）的PCR扩增。所有方案在检测小扩增子方面均成功；但是，在GMEC中，只有协议B仅导致有效的扩增（协议A - 0％，协议B- 93％，协议C- 13.33％，p <0.05）。In a proof- of-principle experiment, the TP53 gene was knocked out in GMECs by CRISPR/Cas9-medi- ated deletion while constructs containing the anti-VEGF monoclonal antibody (pBC-anti- VEGF) and bacterial L-Asparaginase (pBC-ASNase) transgenes were knocked-in sepa- rately in fibroblasts.使用协议B和PCR进行了成功编辑的检测。根据PCR，PBC-ASNase和PBC-Anti-VEGF转基因的整合速率分别为93.6％和72％。使用CRISPR/CAS9对TP53缺失在GMEC中的双重编辑效率为5.4％。我们的结果表明，方案B（热变性/蛋白酶K）可以用作一种廉价且快速的方法，用于检测不同类型的原代山羊细胞中的遗传修饰，其效率率与先前使用提取试剂盒或更复杂的蛋白酶K配方中先前描述的值一致。