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1 单细胞转录组识别针对患者的...
肿瘤内异质性高和癌细胞群进化是血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗耐药性的主要驱动因素 1–5 。在急性髓系白血病 (AML) 中，大量单细胞基因组分析已在细胞亚群水平上绘制了疾病进展和治疗耐药性的克隆进化过程，并破译了与化疗耐药性、复发和临床结果有关的白血病细胞亚群中的细胞层次和重编程 6–9 。同样，在实体瘤中，高级别浆液性卵巢癌 (HGSC) 患者的克隆分析和纵向取样揭示了进化轨迹，具有与治疗反应相关的不同基因组和形态学特征 10 。尽管有如此丰富的信息，我们仍然缺乏针对化疗耐药亚群的方法，以提高复发患者的二线治疗效果，或通过同时抑制具有足够高效力的多个白血病细胞亚群来避免对一线疗法产生耐药性
人类寿命的脑纤毛转录组的动态变化
摘要：几乎所有的脑细胞都含有原发性纤毛，触角样微管感觉细胞器，它们在其表面上起着至关重要的作用。在神经发育阶段，纤毛对于大脑形成和成熟至关重要。在成人大脑中，纤毛作为接收和传递各种信号并调节细胞间通信的信号枢纽的重要作用。这些独特的作用表明纤毛的功能以及可能在整个人类寿命中发生变化。为了进一步了解纤毛角色的年龄依赖性变化，我们识别并分析了整个人类寿命中纤毛结构和功能成分表达的年龄依赖性模式。，我们从勃雷恩斯潘潘特（Brainspan Atlas）获得了16个大脑区域的纤毛转录组数据，并通过计算回归系数，使用线性回归模型分析了年龄依赖性的表达模式。我们发现，在至少一个大脑区域中，有67％的纤毛转录本与年龄（DEGA）差异表达。年龄依赖性的表达是区域特异性的，在腹外侧前额叶皮层和海马中分别表达的DEGA数量最高和最低。大多数大脑区域的大多数纤毛dega都会随着年龄的增长而表现出上调。编码纤毛基底体成分的转录本构成了大多数纤毛degas，相邻的脑皮质表现出很大的重叠成对的cilia degas。α /β-微管蛋白和SNAP-25表达在与年龄相关的神经发育和神经退行性疾病中的失调。最引人注目的是，特定的α /β -tubulin亚基（TUBA1A，TUBB2A和TUBB2B）和SNAP -25分别在几乎所有大脑区域的年龄范围内分别显示出最高的下调和上调率。我们的结果支持整个生命周期中纤毛结构和功能成分的高动力学在脑回路的正常生理学中的作用。此外，他们提出了纤毛信号传导在与年龄相关的精神病/神经系统疾病的病理生理机制中的关键作用。
转录组权衡的标志，平衡压力和生长功能
摘要 快速生长表型是通过最佳转录组分配实现的，其中细胞必须在不同功能之间平衡资源分配的权衡。大肠杆菌中的一种应激准备和无节制生长之间的平衡被称为恐惧与贪婪 (f/g) 权衡。在适应快速生长过程中观察到的两种特定 RNA 聚合酶 (RNAP) 突变先前已被证明会影响 f/g 权衡，这表明遗传适应可能已准备好控制 f/g 资源分配。在这里，我们对不同条件下 f/g 权衡的遗传控制进行了一项大大扩展的研究。我们引入了在适应性实验室进化 (ALE) 期间通常获得的 12 种 RNA 聚合酶 (RNAP) 突变，并获得了每种突变的表达谱。我们发现这些单个 RNAP 突变菌株导致 f/g 权衡发生巨大转变，主要发生在 RpoS 调节子和核糖体基因中，可能是通过修改 RNAP-DNA 相互作用实现的。其中两个突变还导致了条件特异性转录适应。虽然这种权衡以前以 RpoS 调节子和核糖体表达为特征，但我们发现 GAD 调节子在应激准备中起着重要作用，而 ppGpp 在翻译活动中起着重要作用，从而扩大了权衡的范围。系统发育分析发现，权衡的贪婪相关基因存在于许多细菌物种中。结果表明，f/g 权衡代表了细菌转录组分配的一般原则，其中小的遗传变化可导致对生长条件的巨大表型适应。
通过糖尿病合并症治疗血液转录组的分辨率受损
与此相关联的表明，结构化的DM监测和干预改善了TB-DM患者的血糖控制，但无法确定对结核病治疗结果的影响。 全球DM患病率约为4.63亿人，到2045年估计将增加到7亿。 8，人的主要含量具有2型DM，这是由于对胰岛素的反应减少而引起的，从而降低了其控制靶细胞代谢的能力，从而触发胰岛素产生的增加，从而导致胰岛素通过精疲力尽，并降低了葡萄糖耐受性。 通过互动高血糖（IH）从正常到明显的DM都有一个频谱，而IH患者将来更有可能发展DM。 9以及诸如空腹葡萄糖受损和葡萄糖耐受性测试受损之类的液压，HBA1C浓度可以表明个人在该频谱上的位置。 9种传染病，包括结核病，可能引起暂时的压力高血糖，这比长期前糖尿病更高的不良事件风险更高。 10 TB诱导的压力高血糖也使DM诊断变得困难：有些在TB诊断时明显诊断为新诊断的DM的人在TB治疗后不再达到DM DM诊断标准。 11表明，结构化的DM监测和干预改善了TB-DM患者的血糖控制，但无法确定对结核病治疗结果的影响。全球DM患病率约为4.63亿人，到2045年估计将增加到7亿。8，人的主要含量具有2型DM，这是由于对胰岛素的反应减少而引起的，从而降低了其控制靶细胞代谢的能力，从而触发胰岛素产生的增加，从而导致胰岛素通过精疲力尽，并降低了葡萄糖耐受性。通过互动高血糖（IH）从正常到明显的DM都有一个频谱，而IH患者将来更有可能发展DM。9以及诸如空腹葡萄糖受损和葡萄糖耐受性测试受损之类的液压，HBA1C浓度可以表明个人在该频谱上的位置。9种传染病，包括结核病，可能引起暂时的压力高血糖，这比长期前糖尿病更高的不良事件风险更高。10 TB诱导的压力高血糖也使DM诊断变得困难：有些在TB诊断时明显诊断为新诊断的DM的人在TB治疗后不再达到DM DM诊断标准。11
达尔文树皮蜘蛛（Caerostris darwini）基因组和丝腺转录组的表征
1 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院系统药理学和转化治疗学系，2 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学系，3 斯洛文尼亚卢布尔雅那斯洛文尼亚科学与艺术学院研究中心 Jovan Hadzˇi 生物研究所，4 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院转化医学与治疗学研究所，5 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学基因组学与计算生物学研究生组，6 美国纽约州纽约美国自然历史博物馆无脊椎动物学分部和萨克勒比较基因组学研究所，7 美国佛蒙特大学生物系，伯灵顿佛蒙特州，8 卢布尔雅那国家生物研究所生物与生态系统研究系，斯洛文尼亚，9 冰岛雷克雅未克大学生命与环境科学学院
冥想中的药物特征：来自内部工程静修的转录组连接图分析
冥想练习以其压力管理和健康益处而闻名，正越来越多地被纳入健康养生法和慢性病的辅助疗法中。我们认为，在非药理学的外表下，冥想练习可能通过药物靶标调节来发挥作用。在这里，我们利用连接图 (CMap) 来研究 (a) 冥想诱导的分子特征与已确定的药物反应之间的重叠，以及 (b) 有助于冥想治疗效果的途径和机制。这是在一个全面的时间 RNAseq 数据集中研究的，该数据集包含一项临床试验的冥想前、冥想和后续阶段，该试验涉及 106 名练习内在工程冥想的参与者。最引人注目的是，我们观察到冥想特征与 438 多种药物的交集，其中负连接分数和正连接分数≥ 98%，并且个体集群具有不同的反应。这些药物主要针对神经活性配体受体信号通路，广泛用于神经精神疾病、高血压、偏头痛、疼痛、失眠、尼古丁成瘾、酒精中毒和癌症。这项研究强调了以下必要性：（a）以与药物治疗相同的谨慎态度对待冥想；（b）根据个人健康状况、疾病状况和同时服用的药物定制和校准冥想练习；（c）在专家指导下进行冥想。
跨细胞类型的翻译效率协方差是哺乳动物转录组的保守组织原理
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2025年1月18日。 https://doi.org/10.1101/2024.08.11.607360 doi：biorxiv Preprint
CRISPR-CAS9编辑和转录组的联合单细胞分析揭示了广泛的脱靶事件及其对基因表达的影响
具有CRISPR-CAS9的基因组工程中的长期障碍一直无法衡量Cas9编辑结果及其在单细胞分辨率下的功能效应。在这里，我们提出了Superb-Seq，这是一种利用T7原位转录和单细胞RNA测序的新技术，以共同测量靶向靶标Cas9编辑及其对基因表达的影响。我们在10,000 k562细胞上进行了高级seq，靶向了四个用七个引导RNA的染色质重塑基因。Superb-Seq在所有七个目标站点和其他36个非目标位点上确定了11,891个编辑事件。尽管选择了七个指南的高特异性，但其中有六个导致靶向脱靶编辑，频率从0.03％到18.6％的细胞范围不等。在USP9X的第一个内含子中，明显的脱靶编辑破坏了该基因的表达和超过150个下游基因。总而言之，由于罕见和常见的编辑事件的结合，CAS9非目标是普遍存在的，主要发生在靶向基因的内含子内，并且可以对基因表达产生广泛的影响。Superb-Seq使用现成的套件，标准设备，并且不需要病毒，这将使全基因组CRISPR屏幕能够在不同的细胞类型中以及与临床相关的指南的功能表征。
CRISPR-CAS9编辑和转录组的联合单细胞分析揭示了广泛的脱靶事件及其对基因表达的影响
具有CRISPR-CAS9的基因组工程中的长期障碍一直无法衡量Cas9编辑结果及其在单细胞分辨率下的功能效应。在这里，我们提出了Superb-Seq，这是一种利用T7原位转录和单细胞RNA测序的新技术，以共同测量靶向靶标Cas9编辑及其对基因表达的影响。我们在10,000 k562细胞上进行了高级seq，靶向了四个用七个引导RNA的染色质重塑基因。Superb-Seq在所有七个目标站点和其他36个非目标位点上确定了11,891个编辑事件。尽管选择了七个指南的高特异性，但其中有六个导致靶向脱靶编辑，频率从0.03％到18.6％的细胞范围不等。在USP9X的第一个内含子中，明显的脱靶编辑破坏了该基因的表达和超过150个下游基因。总而言之，由于罕见和常见的编辑事件的结合，CAS9非目标是普遍存在的，主要发生在靶向基因的内含子内，并且可以对基因表达产生广泛的影响。Superb-Seq使用现成的套件，标准设备，并且不需要病毒，这将使全基因组CRISPR屏幕能够在不同的细胞类型中以及与临床相关的指南的功能表征。
创伤性脑损伤导致独特的小胶质细胞和星形胶质细胞转录组富含I型干扰素反应
创伤性脑损伤（TBI）是一个主要的公共卫生问题。每年在美国有超过250万人由于TBI而需要急诊室护理，而超过25万人需要住院[1]。TBI是儿童和年轻人死亡的主要原因，每年导致50,000多人死亡[1]。tbi也是残疾的主要原因，因为生存的个体经常患有持续的神经功能障碍。在任何严重程度的TBI之后，三分之一的人出现了长期残疾，而在其TBI后需要住院治疗的患者中，大多数人受伤后5年仍然处于中度至严重残疾[2，3]。尽管TBI引起的发病率和死亡率很高，但临床医生没有可用的神经保护疗法，目前的治疗仅限于支持性护理。继发性损伤反应途径，包括神经炎症，在损伤时触发，并有助于持续的神经变性和神经系统功能。TBI之后的纵向实验和临床研究都清楚地表明了进行性神经退行性变性和脑萎缩，突出了继发性损伤过程的影响[4，5]。 由于继发性伤害途径可能会持续数周和几个月，因此存在治疗窗口，在此期间可以预防进行性伤害。 确定可以防止TBI进展并改善患者，神经炎症和其他继发性损伤途径的新型疗法。TBI之后的纵向实验和临床研究都清楚地表明了进行性神经退行性变性和脑萎缩，突出了继发性损伤过程的影响[4，5]。由于继发性伤害途径可能会持续数周和几个月，因此存在治疗窗口，在此期间可以预防进行性伤害。确定可以防止TBI进展并改善患者，神经炎症和其他继发性损伤途径的新型疗法。