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草稿测试归因-488-Transgenic-rodent-Somation-and-...
1。根据科学进步，改变监管需求和动物福利的考虑，定期审查了化学物质测试的OECD测试指南。最初的测试指南488在2011年采用。在2013年，采用了修订的指南，以更新：治疗开始时动物的年龄范围；将要收集的生殖道的部分用于精子收集；并且，啮齿动物精子干细胞成为成熟精子并到达尾子肌的正确时间。 在2020年，采用了修订的指南，该指南更新了推荐方案，以分析男性生殖细胞的突变。 目前对测试指南（TG）的修订重点是整合体细胞组织和生殖细胞中突变的分析，并与最近修订的OECD测试指南（TGS）协调进行遗传毒性测试。在2013年，采用了修订的指南，以更新：治疗开始时动物的年龄范围；将要收集的生殖道的部分用于精子收集；并且，啮齿动物精子干细胞成为成熟精子并到达尾子肌的正确时间。在2020年，采用了修订的指南，该指南更新了推荐方案，以分析男性生殖细胞的突变。目前对测试指南（TG）的修订重点是整合体细胞组织和生殖细胞中突变的分析，并与最近修订的OECD测试指南（TGS）协调进行遗传毒性测试。
在BACN2 -Q72转基因小鼠中，在脑室内给药后，ATXN2的有效敲低ATXN2
参考文献：1 Masrori＆van Damme，2020年； 2 Becker等人2017年。缩写：AAV：腺相关病毒； ALS：肌萎缩性侧索硬化；方差分析：方差分析； ATXN2：ataxin-2; BAC -ATXN2 -Q72小鼠：表达人ATXN2的转基因小鼠；续：控制向量； DPCR：数字聚合酶链反应； FTD：额颞痴呆； G：mirna指南候选人； ICV：脑室室内； mRNA：Messenger RNA； mirna：microRNA； PBS：磷酸盐缓冲盐水； QPCR：定量聚合酶链反应； SD：标准偏差； TDP-43：焦油DNA结合蛋白43; VG：矢量基因组； VMIX TM：miRNA沉默平台。致谢和披露：这项研究由Aviadobio Ltd. PMC，RJ，ZW，ED，NS，LR，CA，CA，AA，LI，CJM，JI和CES资助，是Aviadobio Ltd. OB和NAMN的雇员和股东。RJ，CS，DYL和YBL在与VMIX™平台有关的专利中命名。
一套增强子 AAV 和转基因小鼠系，用于 1 基因访问皮质细胞类型 2
Yoav Ben-Simon, 1,4 Marcus Hooper, 1,4 Sujatha Narayan, 1,4 Tanya Daigle, 1,4 Deepanjali Dwivedi, 1 Sharon W. 4 Way, 1 Aaron Oster, 1 David A. Stafford, 2 John K. Mich, 1 Michael J. Taormina, 1 A. Refugio, 1 A. Martina-Jamena. R. Roth, 1 Shona Allen, 2 Angela Ayala, 1 Trygve E. Bakken, 1 Tyler Barcelli, 1 Stuard Barta, 1 6 Jacqueline Bendrick, 1 Darren Bertagnolli, 1 Jessica Bowlus, 1 Gabriella Boyer, 1 Krissy Brouner, 1 Brittny Casian, 1 7 Chara Chair, Chara Rush, 1 Chara Rush. barty, 1 Rebecca K. Chance, 2 Sakshi Chavan, 1 Maxwell 8 Departee, 1 Nicholas Donadio, 1 Nadezhda Dotson, 1 Tom Egdorf, 1 Mariano Gabitto, 1 Jazmin Garcia, 1 Amanda 9 Gary, 1 Molly Gasperini, 1 Jeffry Goldy, 1 1 Blanche, 1 Lucas Gregory, No. . 1 Francoise Haeseleer, 1 10 Carliana Halterman, 1 Olivia Helback, 1 Dirk Hockemeyer, 2 Cindy Huang, 1 Sydney Huff, 1 Avery Hunker, 1 Nelson 11 Johansen, 1 Zoe Juneau, 1 Brian Kalmbach, 1 Shannon Khem, 1 Emily Kuckel, 1 Lar Rasen, 1 12 Changkyu Lee, 1 Angus Y. Lee, 2 Madison Leibly, 1 Garreck H. Lenz, 1 Elizabeth Liang, 1 Nicholas Lusk, 1 Jocelin 13 Malone, 1 Tyler Mollenkopf, 1 Elyse Morin, 1 Dakota Newman, 1 Lydia Ng, 1 Kiet Ngoste, 1 1 Victoria Oman, 14 h Pham, 1 Christina A. Pom, 1 Lydia Potekhina, 1 Shea Ransford, 1 Dean Rette, 1 Christine 15 Rimorin, 1 Dana Rocha, 1 Augustin Ruiz, 1 Raymond EA Sanchez, 1 Adriana Sedeno-Cortes, 1 Joshua P. Sevigny, 1 Nadi Lava, 16 Lyvalomi Ana R. Sigler, 1 La' Akea Siverts, 1 Saroja Somasundaram, 1 Kaiya 17 Stewart, 1 Eric Szelenyi, 1 Michael Tieu, 1 Cameron Trader, 1 Cindy TJ van Velthoven, 1 Miranda Walker, 1 Natalie 18 Weed, 1 Morgan Wirlin, 1 Toren Wood, 1 Toren Wood, 1 Zilda o, 1 Thomas Zhou, 1 Jeanelle Ariza, 1 Nick 19 Dee, 1 Melissa Reding, 1 Kara Ronellenfitch, 1 Shoaib Mufti, 1 Susan M. Sunkin, 1 Kimberly A. Smith, 1 Luke 20 Esposito, 1 Jack Waters, 1 Bargavi Thyagarajan, 1 Yaqin , 1 Shenq , 1 Sheng Leng . Boaz P. Levi, 1 John 21 Listen, 2,3 Jonathan Ting, 1 Bosiljka Tasic 1,5,* 22
1 型长 QT 综合征转基因兔的 KCNQ1 抑制-替代基因治疗
1 心血管医学部、儿科和青少年医学部、分子药理学和实验治疗学部、心律服务和儿科心脏病学部、Windland Smith Rice 心律遗传诊所和 Windland Smith Rice 猝死基因组学实验室、梅奥诊所、古根海姆 501，罗彻斯特，明尼苏达州 55905，美国；2 伯尔尼大学医院心脏病学系和生理学系转化心脏病学，伯尔尼大学医院，Bühlplatz 5，3012 伯尔尼，瑞士；3 原为辉瑞公司罕见疾病研究部门，马萨诸塞州剑桥，美国；4 伯尔尼大学医院心脏病学系，伯尔尼大学医院，瑞士伯尔尼；5 弗莱堡大学医院大学心脏中心心脏病学系，Hugstetter Str. 55，79106 弗莱堡，德国； 6 瑞士伯尔尼大学实验动物中心实验外科设施；7 美国罗切斯特梅奥诊所病毒学与基因治疗系、载体与疫苗工程实验室；8 曾就职于美国马萨诸塞州剑桥市辉瑞公司生物医学设计部；9 美国马萨诸塞州剑桥市辉瑞公司药物安全研究与开发部；10 美国普罗维登斯市布朗大学心血管研究中心；11 德国弗莱堡圣约瑟夫医院心脏病学与重症监护部
长期给予益生元和益生菌可以改善APP/PS1转基因小鼠MO
简介：肠道菌群（MB），尽管体内Aβ的主要生产者之一，在生理条件下有助于维持健康的大脑。营养不良，MB中革兰氏阴性和革兰氏阴性细菌之间的功能障碍会增加Aβ产生，这有助于大脑中β斑块的积累，这是阿尔茨海默氏病（AD）的主要组织病理学标志。维持或恢复肠道成分的益生元和益生菌的给药可能代表了一种营养策略，以预防或减少AD Symptharyalysology。这项研究的目的是评估益生菌的治疗是否可以改变AD（APP/PS1小鼠）的转基因小鼠模型的海马CA1和CA3区域中神经变性的组织病理学迹象。海马是与AD有关的大脑区域之一。
第一个人类剂量升级试验，以评估抗魔法TCR-转基因T细胞疗法的临床安全性和功效，以复发和难治性实体瘤
该试验的摘要基本原理尽管在癌症免疫疗法中使用工程的T细胞已大大推进了血液学恶性肿瘤的治疗，但在治疗实体瘤的治疗方面达到有意义的临床反应仍然具有挑战性。我们研究了人类白细胞抗原A*02：01阳性黑色素瘤相关抗原A1（MAGEA1）的阳性阳性患者 - 阳性的阳性患者 - 阳性阳性抗原A1（MAGEA1） - 阳性晚期实体瘤，在人类白细胞抗原A*02：01阳性患者中，我们研究了IMA202的安全性和耐受性。试验设计2+2试验设计是一种基于最大可接受的剂量限制性毒性（DLT）25％的算法设计，样本量由算法设计驱动，最多16名患者。ima202由表达T细胞受体（TCR）的自体遗传改性的细胞毒性CD8 + T细胞组成，该细胞特异于MAGEA1衍生的九种氨基酸肽。合格的患者进行了白细胞术，分离了T细胞，用慢病毒载体携带MageA1特异性TCR和淋巴结凝集（Fludarabine/Cyclophophamide）转导的T细胞，并注入中位数为1.4×10 9的特定T细胞（范围为0.086×10 9-2.57×9-2.57-2.2.57-2.2.57×9-2.57×9-2.57-2.2.57;IMA202的安全性未观察到DLT。 最常见的3-4级不良事件是细胞质减少症，即中性粒细胞减少症（81.3％），淋巴细胞减少症（75.0％），贫血（50.0％），血小板减少症（50.0.0％）和白细胞减少症（25.0％）。 13例患者经历了细胞因子释放综合征，包括一个3级事件。 在两名患者中观察到了与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，两者均为1级。IMA202的安全性未观察到DLT。最常见的3-4级不良事件是细胞质减少症，即中性粒细胞减少症（81.3％），淋巴细胞减少症（75.0％），贫血（50.0％），血小板减少症（50.0.0％）和白细胞减少症（25.0％）。13例患者经历了细胞因子释放综合征，包括一个3级事件。在两名患者中观察到了与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，两者均为1级。IMA202在16例患者中的疗效，11名（68.8％）患者的疾病稳定（SD）是其最佳总体反应（实体瘤的反应评估标准V.1.1）。五名患者在靶病变中最初的肿瘤收缩，一名患有SD的患者持续
基于microRNA的基因电路的模型引导设计支持转基因货物的精确剂量到多种原代细胞中
要实现在治疗应用中工程细胞的潜力，必须在治疗功效窗口内表达转基因。拷贝数和其他外在噪声来源的差异会在转基因表达中产生方差，并限制合成基因回路的性能。在治疗背景下，转基因的超生理表达可以损害工程表型并导致毒性。为了确保狭窄的转基因表达范围，我们设计和表征了co mpact m icrornam-iparna-iSage（命令）（命令），一个单移，基于microRNA的不相互分的前馈回路。我们通过实验调整命令输出配置文件，并为系统建模以探索其他调整策略。通过将命令与两基因实现进行比较，我们强调了单转录体系结构提供的精确控制，尤其是在相对较低的副本编号下。我们表明，指令严格调节慢病毒的转基因表达，并精确控制原代人T细胞，原代大鼠神经元，原代小鼠胚胎成纤维细胞和人类诱导的多能干细胞的表达。最后，命令有效地设置了狭窄窗口中临床相关的转基因FMRP1和FXN的水平。一起，命令是一种紧凑的工具，非常适合精确指定治疗货物的表达。
葡萄糖6磷酸脱氢酶过表达挽救了阿尔茨海默氏病的双转基因APP/PS1小鼠模型的认知损失
阿尔茨海默氏病（APP/PS1）的小鼠模型通常会随着年龄的增长而经历认知能力下降。G6PD表现出更好的保护，以防止与年龄相关的功能下降，包括代谢和肌肉功能的IM证明以及与野生型对应物相比的脆弱性。重要的是，G6PD-TG小鼠在男性和雌性中不同年龄的大脑中DNA氧化的积累减少。进一步探讨了调节神经退行性疾病中G6PD活性的潜在益处，生成了三重转基因小鼠（3XTG G6PD），过表达APP，PSEN1和G6PD基因。尽管海马中的淀粉样蛋白β（aβ）水平相似，但在3XTG G6PD小鼠中阻止了APP/PS1小鼠的认知下降特征。这挑战了阿尔茨海默氏病（AD）病因的主要假设以及该领域的大多数治疗努力，这是基于β在认知保存中至关重要的观念。值得注意的是，G6PD的抗氧化特性导致氧化应激参数降低，例如改善的GSH/GSSG和GSH/CYSSSSG比率，而没有氧化损伤标记的重大变化。此外，3XTG G6PD小鼠中的元波动变化增加了大脑能量状态，反对阿尔茨海默氏症模型中观察到的低代谢。值得注意的是，较高的呼吸汇率表明碳水化合物用量增加。由β为β的临床试验的相对失败引起了对淀粉样蛋白级联假设的严重怀疑，以及阿尔茨海默氏症药物的发展是否遵循正确的路径。我们的发现突出了靶向葡萄糖代谢酶的重要性，而不仅仅是在阿尔茨海默氏症研究中专注于β，主张更深入地探索葡萄糖代谢在认知保存中的作用。
基于microRNA的基因电路的模型引导设计支持转基因货物的精确剂量到多种原代细胞中
要实现在治疗应用中工程细胞的潜力，必须在治疗功效窗口内表达转基因。拷贝数和其他外在噪声来源的差异会在转基因表达中产生方差，并限制合成基因回路的性能。在治疗背景下，转基因的超生理表达可以损害工程表型并导致毒性。为了确保狭窄的转基因表达范围，我们设计和表征了co mpact m icrornam-iparna-iSage（命令）（命令），一个单移，基于microRNA的不相互分的前馈回路。我们调整命令输出配置文件，并为系统建模以探索其他调整策略。通过将命令与两基因实现进行比较，我们强调了单转录体系结构提供的精确控制，尤其是在相对较低的副本编号下。我们表明，指令严格调节慢病毒的转基因表达，并精确控制原代人T细胞，原代大鼠神经元，原代小鼠胚胎成纤维细胞和人类诱导的多能干细胞的表达。最后，命令有效地设置了狭窄窗口中临床相关的转基因FMRP1和FXN的水平。一起，命令是一种紧凑的工具，非常适合精确指定治疗货物的表达。