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靶向trem2-tyrobp跨膜结合的药物筛查
Tyrobp TMD在膜上旋转蓝色。从T18和T25控制质粒获得的颜色背景来自偶然的细胞质结合。b）与空质粒相比，相对强度的中值，四分位数和范围值。在不同配置下对X-GAL滴的半定量分析（T18/T25 N = 99; ZIP :: T18/ZIP :: T25 N = 81; TREM2TMD :: T18/Tyrobp TMD :: T25 :: T25 N = 57）。25
跨膜信号传导和抗抑郁药诱导的受体酪氨酸激酶TRKB
神经营养受体参与了脑发育和神经塑性的调节，因此可以作为抗癌和中风恢复药物，抗抑郁药等的靶标。需要阐明各种状态下TRK蛋白结构域在各种状态下的结构，以允许合理的药物设计。然而，关于trk受体的跨膜和叶膜结构域的构象知之甚少。在本研究中，我们采用NMR光谱来解决脂质环境中TRKB二聚体跨膜结构域的结构。我们使用诱变并确认该结构对应于受体的活性状态。随后研究TRKB与抗抑郁药氟西汀的相互作用和抗精神病药物氯丙嗪提供了一种明确的自谐模型，描述了氟西汀通过与其跨膜结构结合而激活受体的机制。
电穿孔后跨膜电压的长期变化受非选择性漏电流和离子通道活化之间的相互作用控制
电穿孔会导致细胞膜通透性暂时增加，并导致兴奋细胞和非兴奋细胞的跨膜电压 (TMV) 发生长时间变化。然而，这些 TMV 变化的机制仍有待完全阐明。为此，我们使用 FLIPR 膜电位染料将两种不同的细胞系暴露于单个 100 µ s 电穿孔脉冲后，在 30 分钟内监测 TMV。在表达极低水平内源性离子通道的 CHO-K1 细胞中，脉冲暴露后的膜去极化可以用非选择性漏电流来解释，这种漏电流一直持续到膜重新密封，使细胞能够恢复其静止的 TMV。在表达多种不同离子通道的 U-87 MG 细胞中，我们意外地观察到初始去极化阶段之后的膜超极化，但仅在 33 ◦ C 时发生，而在 25 ◦ C 时未发生。我们开发了一个理论模型，该模型得到了离子通道抑制剂实验的支持，该模型表明超极化在很大程度上可归因于钙激活钾通道的激活。离子通道激活与 TMV 和细胞内钙的变化相结合，参与各种生理过程，包括细胞增殖、分化、迁移和凋亡。因此，我们的研究表明离子通道可能是影响电穿孔后生物反应的潜在靶点。
通过破坏跨膜相互作用来变构抑制表皮生长因子受体
。CC-BY 4.0 国际许可，根据未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2023 年 5 月 8 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.10.31.514582 doi：bioRxiv 预印本
TMPRSS4 是一种 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶，可作为癌症的潜在治疗靶点
蛋白酶参与几乎所有的生物过程，这意味着它们对健康和病理状况都很重要。蛋白酶失调是癌症的一个关键事件。最初，研究确定了它们在侵袭和转移中的作用，但最近的研究表明，蛋白酶参与癌症发展和进展的所有阶段，既直接通过蛋白水解活性，也间接通过调节细胞信号传导和功能。在过去的二十年里，一种新的丝氨酸蛋白酶亚家族，称为 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶 (TTSP) 已被鉴定。许多 TTSP 在多种肿瘤中过度表达，是肿瘤发展和进展的潜在新标志物；这些 TTSP 是抗癌治疗的可能分子靶点。跨膜蛋白酶丝氨酸 4 (TMPRSS4) 是 TTSP 家族的一员，在胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌和其他几种癌症中上调；事实上，TMPRSS4 表达升高通常与预后不良有关。由于其在癌症中的广泛表达，TMPRSS4 已成为抗癌研究的关注焦点。本综述总结了有关 TMPRSS4 的表达、调控和临床相关性的最新信息，以及其在病理环境中的作用，特别是在癌症中。它还概述了上皮-间质转化和 TTSP。
囊性纤维化跨膜电导调节器的药理抑制剂对上皮阳离子通道的影响
摘要囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）阴离子通道和上皮Na +通道（ENAC）在许多上皮组织中在跨层离子和流体转运中起着重要作用。两个通道的抑制剂都是在体外定义其生理作用的重要工具。然而，两个常用的CFTR抑制剂CFTR INH -172和GLYH-101（也抑制非CFTR阴离子通道），表明它们不是CFTR的特异性。然而，迄今为止，这些抑制剂对上皮阳离子通道的潜在靶向效应尚未解决。在这里，我们表明，两个CFTR阻滞剂都以许多研究人员的常规使用浓度造成了对商店经营的钙进入（SOCE）的显着抑制，这些钙进入（SOCE）是时间依赖性，可逆的，并且独立于CFTR。斑块夹的实验表明，CFTR INH -172和GLYH-101都引起了ORAI1介导的全细胞电流的显着块，确定它们可能通过调制该Ca 2+释放激活的Ca 2+（CRAC）通道来减少SOCE。除了对钙通道的脱靶影响外，两种抑制剂在异武卵母细胞异源表达后都显着降低了人αβγ-ENAC介导的电流，但对Δβ-ENAC功能的影响有所不同。分子对接确定了两个CFTR阻滞剂的ENAC细胞外域中的两个假定结合位点。一起，我们的结果表明，在使用这两个CFTR抑制剂来剖析CFTR和潜在的ENAC在生理过程中的作用时，需要谨慎。
bok-mcl1跨膜相互作用
B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族的成员在控制线粒体膜的膜性和调节细胞凋亡方面起着至关重要的作用。 This family is divided into pro-apoptotic proteins that permeabilize the mitochondrial outer membrane, anti-apoptotic members that inhibit this process, and a BCL-2 containing only the BCL-2-Homology-3 (BH3) domain (BH3-only) subset of proteins that directly or indirectly activate the pro-apoptotic proteins. 所有Bcl-2 pro蛋白共享一个至四个BH保守的域，BH3域对于Bcl-2家族蛋白之间的同型和杂种至关重要，并且对凋亡活性的调节至关重要。 肿瘤类型，包括血液恶性肿瘤，乳房，中枢神经系统，结肠，肺，卵巢，前列腺和肾脏癌，以及黑色素瘤1过表达MCL1，这是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡/促凋亡/亲苏化构件。 2B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族的成员在控制线粒体膜的膜性和调节细胞凋亡方面起着至关重要的作用。This family is divided into pro-apoptotic proteins that permeabilize the mitochondrial outer membrane, anti-apoptotic members that inhibit this process, and a BCL-2 containing only the BCL-2-Homology-3 (BH3) domain (BH3-only) subset of proteins that directly or indirectly activate the pro-apoptotic proteins.所有Bcl-2 pro蛋白共享一个至四个BH保守的域，BH3域对于Bcl-2家族蛋白之间的同型和杂种至关重要，并且对凋亡活性的调节至关重要。肿瘤类型，包括血液恶性肿瘤，乳房，中枢神经系统，结肠，肺，卵巢，前列腺和肾脏癌，以及黑色素瘤1过表达MCL1，这是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡/促凋亡/亲苏化构件。2