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通讯新型非对称 1,4-二氢吡啶作为非对称 MRP-E 通量泵抑制剂用于抗癌治疗
摘要：癌症是全球面临的沉重负担，发病率不断上升，抗癌药物耐药性不断增强。结构新颖的抗癌药物数量极其有限。它们给社会卫生系统带来了高昂的成本。最关键的所谓多药耐药性 (MDR) 是由跨膜电渗流泵引起的，该泵将具有各种结构的药物转运出癌细胞。发现多药耐药蛋白 (MRP) 1 型和 2 型在各种癌症中过表达。迫切需要这些电渗流泵的抑制剂。我们开发了新型非对称 1,4-二氢吡啶作为癌症相关 MRP 1 型和 2 型的新型抑制剂。在各个癌细胞的细胞测定中评估了不同取代衍生物的结构依赖性活性并进行了讨论。确定了有希望的候选药物。一种候选药物被证明可以重新敏感顺铂耐药癌细胞系，从而克服抗癌药物耐药性。
ADAM9 MGC028
简介：抗体-药物偶联物 (ADC) 旨在通过将强效细胞毒性药物与单克隆抗体 (mAb) 连接以选择性地将细胞毒性有效载荷递送至肿瘤细胞来增加强效细胞毒性药物的治疗窗口。ADC 的有效性和安全性取决于 mAb 特异性和所用的连接体-有效载荷。几种使用微管抑制剂有效载荷的已获批 ADC 受到临床前和患者中观察到的眼部不良事件的影响。最近出现了一类结合拓扑异构酶 1 抑制剂 (TOP1i) 的连接体-有效载荷，作为基于微管蛋白抑制剂的 ADC 的有效替代品。迄今为止，TOP1i ADC 尚未与微管抑制剂有效载荷所见的剂量限制性眼部毒性相关。我们在此报告了一种 ADAM9（解整合素和金属蛋白酶结构域 9）靶向 ADC 的临床前开发，该 ADC 结合了一种新型聚糖连接的 TOP1i。 ADAM9 是 ADAM 家族多功能 1 型跨膜蛋白的成员，在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过度表达，使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。
使用透明的光电神经元阵列宽带非线性调制
抗淀粉样蛋白疗法，包括lecanemab，是阿尔茨海默氏病（AD）的新紧急治疗方法，其重点是从大脑中去除淀粉样蛋白β。AD具有复杂的病理生理学，其特征在于突触失调和淀粉样蛋白β的斑块和含有神经原纤维缠结的斑块的存在[1]。淀粉样蛋白Aβ肽是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的切割形成的，即神经元突触中的跨膜蛋白，通过β泌尿蛋白酶和γ泌尿酶[1，2]形成。随后将其分泌为Aβ单体进入细胞外空间，该空间具有聚集的偏见，形成可溶性低聚物，原纤维，然后形成斑块[1，3]。Aβ清除率部分通过载脂蛋白E（APOE）进行了调节，该载脂蛋白E（APOE）由APOE基因编码[4，5]。apoE具有三个不同的等位基因的多态性，它们编码三个同工型：E2，E3和E4。APOE4等位基因的存在与基因剂量依赖性AD风险和更早的发作有关，并且发现APOE4的存在与Aβ的清除较慢有关，因此，APOE3和APOE3，然后是APOE2的较早和更高的Aβ积累[4，5]。
引用Dettmer S，Weinheimer O，Sauer-Heilborn A，Lammers O，WielpützMO，Fuge J，Welte T，Wacker F和Ringshausen FC（2023）
缩写：BI，支气管扩张指数； BL，基线； BMI，体重指数； CF，囊性纤维化； CFTR，囊性纤维化跨膜电导调节剂； CT，计算机断层扫描； CTDI，计算机断层扫描剂量指数； Eti，Elexacaftor - Tezacaftor - ivacaftor； G4-8，气道一代4-8的平均值； Ggoi，地面玻璃透明指数； Hu，Houns find单位； IQR，四分位数范围；洛杉矶，管腔区； MLD，平均肺密度； MRI，磁共振成像； P75，75％； PFT，肺功能测试； PI10，所有气道平均气道壁厚的标准化度量，内部周长为10毫米； PPFEV 1，百分比预测一秒钟内强迫呼气量； PWCF，患有囊性纤维化的人； R，Rho； SD，标准偏差； TD，总直径； wt，壁厚； WP，墙百分比。
小鼠体内编辑肺干细胞以实现持久的基因校正
体内基因组校正有望产生持久的疾病治疗方法；然而，有效的干细胞编辑仍然具有挑战性。在这项研究中，我们证明优化的肺靶向脂质纳米颗粒 (LNP) 能够在干细胞中进行高水平的基因组编辑，从而产生持久的反应。在可激活的 tdTomato 小鼠中静脉注射基因编辑 LNP 可实现 >70% 的肺干细胞编辑，并在 >80% 的肺上皮细胞中维持 tdTomato 表达 660 天。解决囊性纤维化 (CF)，NG-ABE8e 信使 RNA (mRNA) – sgR553X LNPs 介导 >95% 的囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) DNA 校正，恢复原发性患者支气管上皮细胞中的 CFTR 功能，相当于 Trikafta 治疗 F508del，校正肠道类器官并校正 CF 小鼠 50% 肺干细胞中的 R553X 无义突变。这些发现引入了 LNP 支持的组织干细胞编辑，用于疾病修饰基因组校正。G
MDHHS健康计划药房计划雕刻
A7N等离子体Kallikrein抑制剂添加了10/01/2012 B0B囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）增强剂增加了04/01/2013 B0F cystic cystic cystic cystic-cystic-cystic-cfibrosis-cftr-cftr-cftr-cftr-cftr cftr增强器和校正器。添加03/01/2016 C7D代谢缺乏剂添加了10/01/2012 C7H PKU TX苯丙氨酸羟化酶添加10/01/2012 C7I CytoChrome P450抑制剂添加了11/03/2014 d4g Gastrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrter End11/20 d4g pastrtrtic End11/ Hereditary Tyrosinemia Added 10/01/2012 D7F Ileal Bile Acid Transporter (IBAT) Inhibitor Added 02/01/2022 D9A Ammonia Inhibitors Added 10/01/2012 G6A Menopausal Symptoms Suppressant – SSRIs Added 02/05/2018 H1G Narcolepsy Tx -H3 – Receptor Antagonist/Inverse激动剂添加了04/14/2020
CD30分子在淋巴瘤中的作用和治疗靶向机理
目前，淋巴瘤的治疗已经进入了精密医学时代，CD30作为跨膜蛋白，已成为帮助诊断和制定淋巴瘤治疗计划的重要标志。该蛋白在各种类型的淋巴瘤中广泛表达，可以通过核因子K B（NF-K B），有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和其他途径发挥作用，并最终导致CD30表达的上调，从而使肿瘤细胞具有生存优势。brentuximab vedotin（BV）作为靶向CD30的抗体 - 药物缀合物（ADC），是CD30+淋巴瘤患者中最明显提高生存率的首批新药之一。但是，CD30的生物学功能尚未完全阐明。因此，本综述强调了CD30介导的肿瘤促进机制和调节CD30表达的分子因子。我们希望对CD30生物学有更好的了解将为临床治疗提供新的见解，并改善淋巴瘤患者的生存和生活质量。
ERBB2 变异在非小细胞肺癌中的分布：意大利真实世界经历
摘要：肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。在可预测靶向治疗的新兴生物标志物中，主要国际指南建议根据几种新的治疗方法对红细胞癌基因 B (ERBB2) 进行研究。这项回顾性研究的目的是分析 ERBB2 突变的分布及其在基因中的位置，这些突变在意大利 Azienda USL Toscana Centro 的肿瘤分子病理学结构中通过下一代测序 (NGS) 技术进行分析。在 331 个样本中的 95 个（28.7%）检测到了 ERBB2 变异，统计分析显示致癌变异的分布为 3%，与文献数据一致。此外，NGS 技术可以识别大量跨膜结构域突变，而单热点分析无法检测到这些突变：它们应该代表肺癌未来的临床目标，因为如今许多试验都在研究它们的临床益处。
大麻素2型受体和帕金森氏病的研究进度
帕金森氏病（PD）具有运动障碍，包括震颤，胸肌，肌肉僵硬和失衡。PD还与许多非运动症状有关，例如认知障碍，痴呆和精神障碍。先前的研究确定了PD进展与诸如α-突触核蛋白聚集，线粒体功能障碍，炎症和细胞死亡之间的关联。大麻素类型2受体（CB 2受体）是一种跨膜G蛋白偶联受体，已作为内源性大麻素系统的一部分进行了广泛的研究。CB 2受体最近成为神经退行性疾病抗炎治疗的有希望的靶标。据报道，它可以调节有助于神经元细胞死亡的线粒体功能，氧化应激，铁转运和神经炎症。此外，CB 2受体还具有提供电生理过程的反馈，为PD处理提供了新的可能性。本综述总结了PD发病机理的基础机制。我们还讨论了CB 2受体在PD中扮演的潜在调节作用。
男性生殖健康的遗传影响......
遗传条件 尽管大约 40% 的男性不育的具体病因尚不清楚，但一项欧洲研究发现，多达 25% 的无精子症和严重少精子症男性患有遗传异常，包括囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变、Y 染色体微缺失和染色体异常。2,8 已发现大约 1000 个基因可能对精子发生有直接影响，并与泌尿生殖系统出生缺陷和性别分化障碍有关，这些基因可能共同导致以后的生育问题。 9-15 在某些情况下，基因可能会被删除，或者基因的拷贝数可能会增加或减少（由于微重复或微缺失导致的染色体结构异常），从而产生广泛的表型，或者基因可能会发生表观遗传修饰，这可能会改变表达水平而基因本身没有结构上的变化。16