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最终评估文件 | 图卡替尼与曲妥珠单抗和……
最终评估文件 – Tucatinib 联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗已接受 2 次或多次抗 HER2 治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌 第 10 页，共 24 页
吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助化疗治疗HER2阳性乳腺癌的临床观察：一项队列研究
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升，目前已位居女性肿瘤首位，且死亡率最高（1）。乳腺癌有4种分子亚型，其中约15%～20%的乳腺癌存在人表皮因子受体2（HER2）的过表达和/或HER2基因的扩增（2,3）。各亚型的生物学行为和治疗策略各有不同。对于HER2阳性乳腺癌，针对HER2的治疗已成为最重要且不可或缺的治疗手段（4）。由于曲妥珠单抗的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展，克服了其侵袭性强、复发风险高、预后差等缺点，曲妥珠单抗已成为该类癌症的一线治疗药物（5,6）。同时，新辅助治疗（NT）在HER2阳性乳腺癌的治疗中发挥着重要作用。既往研究表明，新辅助治疗获得的pCR可以预测长期生存，尤其是在HER2阳性亚组（7）。NeoSphere的5年随访证实，获得完全pCR的患者无病生存期（DFS）长于未获得完全pCR的患者（8）。2018年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的一项针对HER2阳性乳腺癌患者的研究结果显示：新辅助治疗后，pCR患者的5年DFS和总生存期（OS）分别为92.3%和98.1%。TRYPHAENA的3年随访也证实了DFS与pCR之间的相关性（9），因此其已成为NT环境下公认的长期生存的替代主要终点。然而，不可避免地会有部分患者出现耐药现象，甚至可能在整个治疗结束多年后出现复发、转移或死亡（10,11），因此寻找更有效、不良事件更少的治疗策略显得尤为重要。近年来，多种针对HER2的新型药物相继问世，包括大分子单克隆抗体帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、吡咯替尼、曲妥珠单抗-美登素（T-DM1），为HER2阳性乳腺癌患者带来了更多的治疗选择。吡咯替尼是一种新型口服小分子TKI，耐受性良好，在HER2阳性晚期和转移性乳腺癌中表现出抗肿瘤活性（12,13）。然而，支持其疗效的证据尚不清楚。
剂量和管理指南 | PHESGO®（帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzfx）
黑框警告：心肌病、胚胎-胎儿毒性和肺毒性 • PHESGO 给药可导致亚临床和临床心力衰竭。在接受含蒽环类化疗方案的 PHESGO 患者中，发病率和严重程度最高。在使用 PHESGO 治疗之前和治疗期间应评估心脏功能。对于接受辅助治疗的患者，应停止使用 PHESGO 治疗；对于转移性疾病患者，如果左心室功能出现临床显著下降，应停止使用 PHESGO • 接触 PHESGO 可导致胚胎-胎儿死亡和出生缺陷，包括羊水过少和羊水过少序列，表现为肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。告知患者这些风险和有效避孕的必要性 • PHESGO 给药可导致严重和致命的肺毒性。出现过敏反应、血管性水肿、间质性肺炎或急性呼吸窘迫综合征时，应停止使用 PHESGO。监测患者直至症状完全消退
曲妥珠单抗的发现研究和转化科学，从非临床研究到临床试验
摘要。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种通过适当的接头将药物与单克隆抗体结合的生物药物。ADC 使用抗体选择性地将强效细胞毒性剂递送至肿瘤细胞，从而大幅提高化疗药物的治疗指数。我们通过研究 ADC 接头-有效载荷技术发现了曲妥珠单抗 (T-DXd)，该技术将 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂与抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体相结合。T-DXd 以均质结合实现了高药物抗体比，并通过旁观者抗肿瘤作用对异质性肿瘤具有很强的效力。由于接头-有效载荷的稳定性，它还被认为可以减轻体循环中的安全问题。评估了 T-DXd 的非临床概况，并通过体内异种移植研究评估了其药理学优势。 T-DXd 被证实是一种有价值的治疗工具，在临床环境中具有治疗乳腺癌和其他 HER2 表达癌症的巨大潜力。事实上，T-DXd 最近被批准用于治疗美国、日本、欧盟、英国和加拿大的 HER2 阳性不可切除或复发性乳腺癌患者，以及美国和日本的 HER2 阳性不可切除或复发性胃癌患者。关键词：曲妥珠单抗德鲁替康、抗体-药物偶联物、癌症治疗、HER2、DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂
My Pathway Her2篮子研究：Pertuzumab + Trastuzumab ...
截至2020年12月，flatiron Health and Foundation Medicine诊所基因组数据库（CGDB）的患者来自患有HER2扩大实体瘤的患者。The retrospective longitudinal clinical data were derived from electronic health record (EHR) data from approximately 280 US cancer clinics (~800 sites of care), comprising de-identified patient-level structured and unstructured data, curated via technology-enabled abstraction, and were linked to genomic data derived from FMI comprehensive genomic profiling tests in the Flatiron Health-FMI CGDB by取消确定的确定性匹配。1-3的乳房，胃和胃食管癌被此处显示的数据省略，与HER2扩增/过表达肿瘤的患者的MyPathway分析中排除了肿瘤类型。b“其他”包括皮肤/软组织，食管，其他胃肠道来源，内分泌，其他妇科，中枢神经系统，未知主要的癌症（包括模棱两可的诊断），头部和颈部，肝细胞，其他生殖器，其他生殖器和神经内分泌。c百分比总计高至> 100％，因此由于四舍五入。1。ma X等，Medrxiv 2020.03.16.20037143; 2。Birnbaum B等人，Arxiv 2001.09765 [Cs.cy]; 3。Singal G等人，JAMA 2019; 321：1391–9。CGDB，临床基因组数据库； FMI，基金会医学。
患者先前的曲妥珠单抗后的HER2靶向方案
乳腺癌（BC）是全球诊断出的最常见的癌症，在全球女性中诊断出，这是各种亚型的异质疾病，包括腔，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性和基底样肿瘤（1-4）。卑诗省的预后和治疗策略取决于阶段，等级，增殖，HER2和激素受体的表达以及其他探索生物标志物。HER2的过表达占BC的近15-20％，这与预后不良有关（5,6）。自1998年以来，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗曲妥珠单抗已被批准用于转移性BC（7）。曲妥珠单抗与化学疗法相结合，在多项研究中为转移性HER2阳性提供了额外的好处（8-10）。在另一个基于机构的审查中，在HER2阳性BC中，与Trartuzumab在第一线的一年生存率分别分别为80.6％和70.2％，这也表明Trastuzumab提高了存活率并提高了HER2阳性转移性BC的预后（11）。然而，长期曲妥珠单抗在细胞系中的长期暴露后，可以检测到曲妥珠单抗的抵抗力（12,13）。ERBB家族信号途径的替代或联合抑制可能会为曲妥珠单抗治疗后进展的患者提供额外的好处（14-16）。
将 64Cu-DOTA-曲妥珠单抗 PET-CT 和 MRI 与数学建模相结合以预测 HER2 + 乳腺癌对新辅助治疗的反应
虽然存在针对人类表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2 +) 乳腺癌的靶向疗法，但 HER2 + 患者并不总是对疗法有反应。我们展示了利用生物物理数学模型预测两名 HER2 + 乳腺癌患者的肿瘤反应的结果，这两名患者采用相同的治疗方案治疗，但获得了不同的治疗结果。来自磁共振成像 (MRI) 和 64 Cu-DOTA-曲妥珠单抗正电子发射断层扫描 (PET) 的定量数据用于估计每个患者的肿瘤密度、灌注和 HER2 靶向抗体的分布。MRI 和 PET 数据是在治疗前收集的，后续 MRI 扫描是在治疗中期进行的。鉴于这些数据类型，我们将数据集对齐到公共图像空间以实现模型校准。一旦使用这些数据对模型进行参数化，我们就可以预测有无 HER2 靶向治疗的治疗反应。通过将靶向治疗纳入模型，得到的预测结果能够区分两种不同的患者反应，使两名患者之间的肿瘤体积变化差异增加 40% 以上。这项工作提供了一种概念验证策略，用于处理和整合 PET 和 MRI 模式，将其整合到预测性临床数学框架中，以提供针对特定患者的 HER2 + 治疗反应预测。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌患者：II 期 HERACLES-B 试验
摘要 背景 HER2 是转移性结直肠癌 (mCRC) 的治疗靶点，这一点在曲妥珠单抗和拉帕替尼的关键性 HERACLES-A（结肠直肠癌增强分层的 HER2 扩增）试验中得到证实。HERACLES-B 试验的目的是评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦辛 (T-DM1) 联合治疗在这种情况下的疗效。 方法 HERACLES-B 是一项单组 II 期试验，试验对象为经组织学证实的 RAS/BRAF 野生型和对标准治疗有耐药性的 HER2+ mCRC 患者。根据 HERACLES 标准，通过免疫组织化学和原位杂交评估 HER2 阳性。患者接受帕妥珠单抗（静脉注射 840 mg，随后每 3 周静脉注射 420 mg）和 T-DM1（每 3 周 3.6 mg/kg）治疗，直至疾病进展或出现毒性。主要和次要终点是客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)。采用 Fleming/Hern 设计（H0=ORR 10%；α =0.05；功效=0.85），需要 7/30 缓解才能证明 ORR ≥30% (H1)。结果 31 名患者接受治疗并可评估，其中 48% 接受过 ≥4 线先前治疗。ORR 为 9.7%（95% CI：0 至 28），疾病稳定 (SD) 为 67.7%（95% CI：50 至 85）。 OR/SD ≥4 个月与更高的 HER2 免疫组织化学评分相关（3+ vs 2+）（p = 0.03）。中位 PFS 为 4.1 个月（95% CI：3.6 至 5.9）。在两例患者（血小板减少症）中观察到与药物相关的 3 级（G）不良事件；84% 的周期（n = 296）出现 G≤2 AE，主要是恶心和疲劳。结论 HERACLES-B 试验未达到其主要终点 ORR；然而，基于高疾病控制率、与其他抗 HER2 方案相似的 PFS 和低毒性，帕妥珠单抗联合 T-DM1 可被视为 HER2+mCRC 的潜在治疗资源。试验注册号 2012-002128-33 和 NCT03225937。
病例报告 HER2 阳性乳腺癌患者在使用曲妥珠单抗治疗失败后，转移性脑肿瘤对吡咯替尼有良好反应
摘要：随着新兴小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，对人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达的乳腺癌（BC）的治疗得到了蓬勃发展。然而，它们对脑转移瘤（BM）的疗效需要进一步在临床试验和临床实践中研究，并专门针对这一人群。本文报道了一例HER2阳性的转移性双侧BC病例，在以曲妥珠单抗为基础的方案进行一线治疗后，出现症状性脑实质扩散。她随后接受了吡咯替尼治疗（无病生存期为5.7个月），随后接受全脑放疗。意外的是，患者颅内实质性病变得到满意控制，根据临床表现、辅助检查和排除性诊断，患者被诊断为脑膜进展，不久后死于肿瘤进展。因此，在乳腺癌患者中，吡咯替尼对脑膜和实质BM的反应不同，并且在某些特定临床情况下对TKI进行全面和系统评估的必要性已成为一个关键问题。