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酪氨酸酶诱导的神经苯胺的积累会触发小鼠基因座的快速失调和变性
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年8月4日。 https://doi.org/10.1101/2023.03.07.530845 doi：Biorxiv Preprint
新型快速高通量方法的Netosis诱导和抑制剂抑制剂和抑制剂
抽象的中性粒细胞是人类中最丰富的白细胞，在先天免疫中起关键作用，迅速迁移到Infecfon的部位，并在炎症剂中呈吞噬剂，中和，中和并消除了入侵的病原体。中性粒细胞外陷阱（净）对病原体的响应越来越多地被认为是一种先天性的先天免疫反应，但是当失调的失调会导致败血症和自身免疫性疾病的发病机理。当前的Netosis模型受到限制，使用了可以绕过天然净监管途径的非生理触发器。模型化了分离的嗜中性粒细胞和永生的细胞系，在全血环境中发生了嗜中性粒细胞ACFVAFON和NETOSOS的复杂生物学。在这里，我们使用NAFVE Netosis诱导的NAFVE Netosic诱导因子的组合合并在更具生物学相关的SyntheFC-Sepsis™模型中，描述了一种新型的，高通量的外血液诱导的Netosis模型。我们发现，在净gentafon和/或netosis的幅度的情况下，诱发了disfnct中性粒细胞反应的因素不同的组合。尽管供体变异性，但相似的pro弹性分子集可引起供体的一致反应。我们发现至少三个生物触发因素是在需要TNF-α或LT-α的系统中诱导Netosis。据我们所知，我们报告了第一个人类的前体内模型，使自然存在的分子升高，以诱导全血中的Netosis。这种方法可用于药物筛查，重要的是，Netosis的无意激活剂。快速识别和Intervenfon是避免发展为Sepfc冲击和死亡的crifcal。t hese发现在生物学相关的环境中，InvesFGAFNG生理学的重要性，以使Bexer对疾病病理学，危险因素和治疗性靶标有巨大的理解，可促进疾病的新策略，以提供新的策略。引入败血症引起的宿主对Infecfon的反应失调，并且在美国每年有170万成年人的影响[1，2]。尽管有卫生保健的进步，但败血症仍然是全球重大的健康负担。迫切需要新的策略来揭示脓毒症病理生理学的复杂性并开发更多的ECFVE诊断工具和治疗方法。
微生物组对主机社区动态的影响
持续的有机污染物（POP），其中包括全球广泛使用的农药和工业化学物质，对人类健康构成了秘密威胁。β -heacachlorocyclohexane（β-HCH）是一种具有惊人稳定性的有机氯农药，仍然在许多国家非法倾倒，并被认为是多种致病机制的原因。这项研究代表了暴露于特异性靶向神经元细胞（N2A），小胶质细胞（BV -2）和C57BL/6小鼠的β -HCH引起的神经毒性作用的开创性探索。如Western印迹和QPCR分析所示，β-HCH的给药触发了NF-κB的调节，NF-κB是影响炎症和促炎性细胞因子表达的关键因素。我们通过Proteo MIC和Western印迹技术证明了β -HCH诱导的H3组蛋白的表观遗传修饰。N2a中H3K9和H3K27的组蛋白乙酰化增加，在用β -HCH施用的C57BL/6小鼠的前额叶皮层中，它在BV -2细胞和海马群中降低。我们还通过新的对象识别测试（NORT）和对象位置识别任务（OPRT）行为测试对识别记忆和空间导航产生了严重的有害影响。认知障碍与BDNF和SNAP-25基因的表达降低有关，后者是参与突触功能和活性的介体。获得的结果扩大了我们对β -HCH暴露产生的有害影响的理解，通过强调其对神经疾病的发病机理的影响。这些发现将支持干预计划，以限制暴露于POPS引起的风险。监管机构应阻止进一步的非法使用，从而造成环境危害并危害人类和动物健康。
靶向肝癌细胞中的 PCSK9 可引发代谢衰竭和铁死亡
摘要：脂质代谢失调是肝癌的共同特征，维持肿瘤细胞生长和存活必不可少。我们旨在利用这一弱点，通过靶向关键代谢因子前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 来重新连接致癌代谢中心。我们使用三种肝癌细胞系 Huh6、Huh7 和 HepG2 评估了 PCSK9 抑制的效果，并使用斑马鱼体内模型验证了结果。PCSK9 缺乏导致所有细胞系的细胞增殖受到强烈抑制。在脂质代谢水平上，PCSK9 抑制导致细胞内中性脂质、磷脂和多不饱和脂肪酸增加以及脂质氢过氧化物积累增加。分子信号分析涉及 sequestome 1/Kelch 样 ECH 相关蛋白 1/核因子红细胞 2 相关因子 2 (p62/Keap1/Nrf2) 抗氧化轴的破坏，导致铁死亡，其形态特征通过电子和共聚焦显微镜得到确认。使用斑马鱼异种移植实验验证了 PCSK9 缺乏的抗肿瘤作用。抑制 PCSK9 可有效破坏肿瘤代谢过程，诱导代谢衰竭并增强癌细胞对铁触发脂质过氧化的脆弱性。我们提供了强有力的证据支持抗 PCSK9 方法的药物重新定位以治疗肝癌。
靶向EIF4A触发了干扰素对化学疗法协同作用的反应，并抑制三阴性乳腺癌
引言三阴性乳腺癌（TNBC）是由缺乏雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）或人表皮生长因子受体2（HER2）所定义的异质乳腺癌组，并将其最小分类为4个基因组亚型（1）。TNBC患者在用新辅助蒽环类药物/含巨烷烷烷/含巨烷的治疗方案（2）治疗时，患者的病理完全反应（PCR）为30％至53％，最近，在用免疫检查点阻断（ICB）（ICB）治疗后，在一部分患者的PCR率中，PCR率得到了改善（3）。在用抗体毒物结合物（4）或ICB结合PD-L1 + TNBC中的化学疗法（5，6）中，也有最近改进的改进。但是，迫切需要确定可以增强对化疗和免疫疗法反应的治疗脆弱性和治疗方法。
靶向 eIF4A 可触发干扰素反应，与化疗产生协同作用并抑制三阴性乳腺癌
简介三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一组异质性乳腺癌，其定义是缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 或人表皮生长因子受体 2 (HER2)，至少分为 4 种基因组亚型 (1)。TNBC 患者在接受含蒽环类/紫杉烷的新辅助方案治疗时，病理完全缓解 (pCR) 率为 30% 至 53% (2)，最近，一部分患者在接受免疫检查点阻断 (ICB) 治疗后，pCR 率有所提高 (3)。最近，在使用抗体-药物偶联物 (4) 或 ICB 联合化疗治疗 PD-L1 + TNBC (5, 6) 转移性 TNBC 方面也取得了进展。然而，迫切需要确定治疗弱点以及可以增强化疗和免疫疗法反应的治疗方法。
Chiro-Electroxtortic Triggers具有多功能活性介电层
失语症患者可能会出现各种语言障碍，例如中风等脑损伤。在中风期间和中风后发生了多个相互依存的神经生物学事件，导致灰色和白质的脑组织死亡（Quillinan，Herson和Traystman，2016年），并严重破坏负责语言处理的大脑区域之间的联系。在过去的几十年中，神经影像学研究提供了对这些语言降低的病理学的见解，并且可以将发现的结果大致分为两组：1）局灶性脑损伤对语言功能的影响，2）2）网络级别的影响 - 网络级别的影响 - 语言行为对语言行为（Kiran＆Thompson，2019，2019）。在这里，我们将在它们的方法论的背景下首次回顾这些观察结果，重点介绍使用结构数据的研究，然后提出对结构连通性破坏的补充分析，以进一步了解我们对势力失语中语言障碍的理解。基于体素的病变 - 症状映射揭示了皮质损伤与语言障碍之间的关系（VLSM，Bates等，2003）。传统上，VLSM在每个大脑的每个体素上使用T统计量来确定病变地形与中风后的游骑兵能力有关，例如规格的生产和语音组成（Borovsky，Saygin，Bates，＆Drorkers，2007; Henseler，Regenbrecht，＆Obrig，＆Obrig，＆Obrig，2014; U Yaa等 Halai, & Labon, 2014 ; Chn, et al., 2011 et al., 2017 ; 2018 ; ; schumer et al., 2010 ; ya m m , 2013 ; Republic et al., 2018 ), 2018 ; Pro- Cessing ( Den Ouden et al., 2019 ; Drorkers, Wilkins, Van valin, redfern, & jaeger, 2004 ; Lukic et al., 2020 ; Magnusdots et al., 2013 Roalsky等人，2017年），数字和单词阅读（Døli等，2020； Piras＆Maranglo，2009）和拼写（Rapp，Purcell，Hillis，Capasso，＆Miceli，2016年）
氧化还原会触发客人的释放和吸收一系列基于阿索皮丁的金属 - 有机胶囊
使用外部刺激对来宾释放和重新捕获的精确控制是一个宝贵的目标，有可能实现新的化学纯正方式。包括分子胶囊配体核心内的氧化还原部分，以触发客人的释放和吸收，但事实证明是有效的，但是该技术仅限于某些胶囊和客人。在此，证明了来自二置，三位文和四型配体的一系列新型金属有机胶囊的构造，所有这些都包含与Fe II中心协调的氧化还原活性的Azo基团。与基于亚米吡啶的类似物相比，这种新的基于硫基吡啶的胶囊具有较大的空腔，能够封装更多庞大的客人。还原胶囊后，它们的客人被释放，然后在胶囊通过氧化再生时可以重新安装。由于氧化还原中心位于配体臂上，因此它们是模块化的，并且可以连接到各种配体核心，以变化和可预测的结构。因此，该方法显示了一种通用方法，用于设计氧化还原控制的访客释放和摄取系统。
冷冻触发I型干扰素依赖性抗肿瘤免疫，并增强肺癌的免疫疗法疗效
抽象背景冷冻化是对医学上无法手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最低侵入性选择，并且可以触发潜在的免疫调节作用。然而，尚不清楚冷冻化如何影响NSCLC中宿主水平的免疫反应。在这项研究中，我们研究了冷冻化的局部和全身免疫学效应，以及将冷冻抗化与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断相结合以提高NSCLC中免疫疗法功效的潜力。方法我们首先研究了早期NSCLC患者的冷冻效果引起的全身免疫学效应。随后，我们探索了使用KP（KRAS G12D/+，TP53 - / - ）突变体肺癌细胞同种异体移植小鼠模型的冷冻诱导诱导的抗肿瘤免疫和潜在的生物学机制。此外，在小鼠模型和无法切除的NSCLC的患者中探索了冷冻化和PD-1阻滞的协同功效。结果我们发现，在早期NSCLC患者的患者中，冷冻消除显着增加了循环CD8 + T细胞亚群和促炎细胞因子。在同种异体移植小鼠模型中，我们证明了冷冻化导致对对侧，非燃烧肿瘤的潜在生长抑制。对大体，单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序数据进行的综合分析表明，冷冻解放物重新编程了肿瘤内免疫微环境，并增加了CD8 + T细胞增加的CD8 + T细胞浸润，并具有较高的效应信号，Interferon（Interferon（IFN））（IFN）反应和细胞溶解活性。从机械上讲，冷冻消除通过依赖于STING的I型IFN信号通路促进了抗肿瘤效应，而I型IFN信号阻断却减弱了这种抗肿瘤效应。我们还发现，与单独的同种异体移植小鼠模型中，PD-1阻滞与冷冻化的结合进一步抑制了肿瘤的生长。此外，联合疗法在无法切除的NSCLC患者中引起了明显的肿瘤抑制和CD8 + T细胞浸润。结论我们的结果提供了机械洞察，即冷冻化如何触发肺癌中的抗肿瘤免疫作用，从而增强了编程的细胞死亡配体1（PD-L1）/PD-1阻滞在NSCLC的临床治疗中的功效。
针对四个拟议的太阳能的公共参与计划...
每个项目地点彼此相邻（请参阅图2-1），位于Sasolburg以西约19公里处，Parys向北22公里。SCAFELL群集的组合生成能力最高为475兆瓦。每个项目都需要电池能量存储（BES）和网格连接基础架构（即电源线和收集器变电站等），以促进每个太阳能光伏设施与SCAFELL变电站之间的网格连接。SLR Consulting (South Africa) (Pty) Ltd (SLR) has been appointed by Mainstream to undertake the required Environmental Authorisation (EA) process in terms of the Environmental Impact Assessment (EIA) Regulations, 2014 (as amended) promulgated under the National Environmental Management Act, 1998 (No.1998年107号）（NEMA）。 根据适用于该项目的清单通知（GNR 983、984和985）的审查，适用于该项目的活动，太阳能PV设施的构建和操作触发了GN R984的活动1和GN RENCECTURE INCENTICTURE INCENTION INCENCTURE INCERTION 1的活动1（i）GN R983的GRID INGRASTURE tiggers Triggers triggers triggers triggers。 因此，需要进行范围和EIA（SEIR）过程，以支持太阳能光伏设施的环境授权应用程序（EA）以及网格连接基础架构的基本评估（BA）流程。 这将导致四个单独的太阳能光伏设施EIA和四个独立的网格连接BA报告。1998年107号）（NEMA）。根据适用于该项目的清单通知（GNR 983、984和985）的审查，适用于该项目的活动，太阳能PV设施的构建和操作触发了GN R984的活动1和GN RENCECTURE INCENTICTURE INCENTION INCENCTURE INCERTION 1的活动1（i）GN R983的GRID INGRASTURE tiggers Triggers triggers triggers triggers。因此，需要进行范围和EIA（SEIR）过程，以支持太阳能光伏设施的环境授权应用程序（EA）以及网格连接基础架构的基本评估（BA）流程。这将导致四个单独的太阳能光伏设施EIA和四个独立的网格连接BA报告。