XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemtsang
C-SRC激酶的选择性和有效的Protac降解器
C-SRC激酶Wuxiang Mao的选择性和有效的Protac Degrader，Nathalie M. Vandecan，Christopher R. Bingham，A Pui Ki Tsang，A Peter Ulintz，Brache ulintz，B Rachel Sexton，Daniel A. Bochar，Daniel A. Bochar，A Sofia D. Merajver，A Sofia D. Merajver，b and b and Matthew B.Softhew B. suellner*seellner*a。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。 密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。c-Src是一种酪氨酸激酶，是发现的第一个原始癌基因，并且在癌症中经常过表达[7-9]。虽然机制仍然鲜为人知[9]，但C-SRC过表达的程度通常与恶性肿瘤的转移潜力相关，并且抑制C-SRC已被证明会降低小鼠的乳腺癌转移[10]。c-Src通过遗传敲低被验证为许多实体瘤的目标。然而，药理学抑制（无论是在临床还是临床前模型中）导致信号传导表型与遗传敲低不同[10]。敲低（例如，siRNA），三阴性乳腺癌（TNBC）和基底膀胱癌表现出降低和侵袭特性[10,11]。不幸的是，对C-SRC的小分子抑制剂的研究（包括：dasatinib，bosutinib和Ponatinib）未能概括从C-SRC的遗传敲低的强抗癌表型中，并且在诊所没有成功[10,11]。Protac提供了一种化学敲低的手段[12]，因此我们有兴趣开发C-SRC的Protac。结果和讨论设计和评估C-SRC定向Protacs。为了识别C-SRC的PROTAC，我们设想将dasatinib（一种有效的C-SRC/ABL激酶抑制剂）与Thalidomide（Cereblon E3连接酶配体）结合在一起。据报道，基于dasatinib的daSatinib的protac是为了降解C-ABL和BCR-ABL，包括DAS-6-2-2-6（图1）[13]。我们希望DAS-6-2-2-6能够降解C-SRC，但是我们观察到Cal148细胞中C-SRC没有降解（18小时时100 nm）。与Protac文献一致[14]，我们假设在DAS-6-2-2-6中发现的柔性且较长的接头不适合降解C-SRC。
亨特·弗雷泽
Genome Research，22：2356（2012 年）。• A. Ariza-Cosano、A. Visel、LA Pennacchio、HB Fraser、JL Gómez-Skarmeta、M. Irimia 和 J. Bessa。小鼠和斑马鱼报告基因检测中增强子活性的差异通常与基因表达的变化有关。BMC Genomics，13：713（2012 年）。• HB Fraser。基因表达驱动人类的局部适应。Genome Research，23：1089（2013 年）。• J. Chang、Y. Zhou、X. Hu、L. Lam、C. Henry、EM Green、R. Kita、MS Kobor 和 HB Fraser。酵母中顺式调控适应的分子机制。PLoS Genetics，9：e1003813（2013 年）。 • JD Smith、K. McManus 和 HB Fraser。一种针对顺式调控元件选择的新测试揭示了作用于哺乳动物转录增强子的正向和负向选择。分子生物学与进化，30：2509（2013）。• HB Fraser。细胞周期调控转录与酵母和人类的 DNA 复制时间有关。基因组生物学，14：R111（2013）。• CG Artieri 和 HB Fraser。酵母中两种基因表达水平的进化。基因组研究，24：411（2014）。• CG Artieri 和 HB Fraser。转录本长度介导果蝇基因表达的发育时间。分子生物学与进化，31：2879（2014）。• CG Artieri 和 HB Fraser。考虑核糖分析数据中的偏差表明脯氨酸在阻碍翻译中起着重要作用。 Genome Research, 24: 2011 (2014)。• R. Jiang, MJ Jones, E. Chen, SM Neumann, HB Fraser , GE Miller 和 MS Kobor。两种可及人体组织间 DNA 甲基化变异的不一致性。Scientific Reports 5: 8257 (2015)。• RC McCoy, Z. Demko, A. Ryan, M. Banjevic, M. Hill, S. Sigurjonsson, M. Rabinowitz, HB Fraser 和 DA Petrov。跨 PLK4 的常见变异与人类胚胎中有丝分裂起源非整倍体的发生率增加有关。Science, 348: 235 (2015)。 • T. Babak、B. DeVeale、E. Tsang、Y. Zhou、X. Li、KS Smith、KR Kukurba、R. Zhang、JB Li、D. van der Kooy、SB Montgomery 和 HB Fraser。人类和小鼠组织特异性基因组印迹图谱所反映的遗传冲突。《自然遗传学》，47：544 (2015)。• IM Kaplow、JL MacIsaac、SM Mah、MS Kobor 和 HB Fraser。一种基于池化的方法来映射与 DNA 甲基化相关的遗传变异。《基因组研究》，25：907 (2015)。• RM Agoglia 和 HB Fraser。解开外显子转录增强子的选择来源。《分子生物学与进化》，33：585 (2015)。 • S. Naranjo、JD Smith、CG Artieri、M. Zhang、Y. Zhou、ME Palmer 和 HB Fraser。剖析复杂顺式调控适应的遗传基础。PLoS Genetics，11：e1005751（2015 年）。[PLoS Genetics 研究奖获得者，授予 2015 年在 PLoS Genetics 上发表的最杰出论文。] • AK Tehranchi、M. Myrthil、T. Martin、B. Hie、D. Golan 和 HB Fraser。汇集的 ChIP-seq 将转录因子结合的变化与复杂的疾病风险联系起来。Cell，165: 730 (2016) 。• E. Sharon、LV Sibener、A. Battle、HB Fraser、KC Garcia 和 JK Pritchard。MHC 蛋白编码基因的遗传变异与 T 细胞受体表达偏差有关。Nature Genetics，48: 995 (2016) 。• R. Kita 和 HB Fraser。人类皮肤中阳光照射依赖性基因表达调控的局部适应性。PLoS Genetics，12: e1006382 (2016) 。