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抗癌药物综述
1.1. 卫生部药物咨询委员会（“委员会”）考虑了针对 HER2 靶向疗法（帕妥珠单抗、帕妥珠单抗加曲妥珠单抗固定剂量皮下注射、曲妥珠单抗 emtansine 和 tucatinib）治疗 HER2 阳性乳腺癌的技术评估所提交的证据。医疗效果机构 (ACE) 咨询了公共医疗机构的临床专家，进行了评估。所有药物的已发表临床和经济证据均根据其注册适应症进行考虑。卫生部肿瘤药物小组委员会 (ODS) 还获得了额外的专家意见，该小组委员会协助 ACE 确定正在评估的药物的临床价值，并根据现有的临床证据就这些药物的适当和有效使用提供临床建议。1.2. 根据当地临床专家和 ODS 成员的建议，目前没有临床需要评估此适应症，因此将 neratinib 用于早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗不在评估范围内。
抗癌药物综述
1.1. 卫生部药物咨询委员会（“委员会”）考虑了针对 HER2 靶向疗法（帕妥珠单抗、帕妥珠单抗加曲妥珠单抗固定剂量皮下注射、曲妥珠单抗 emtansine 和 tucatinib）治疗 HER2 阳性乳腺癌的技术评估所提交的证据。医疗效果机构 (ACE) 咨询了公共医疗机构的临床专家，进行了评估。所有药物的已发表临床和经济证据均根据其注册适应症进行考虑。卫生部肿瘤药物小组委员会 (ODS) 还获得了额外的专家意见，该小组委员会协助 ACE 确定正在评估的药物的临床价值，并根据现有的临床证据就这些药物的适当和有效使用提供临床建议。1.2. 根据当地临床专家和 ODS 成员的建议，目前没有临床需要评估此适应症，因此将 neratinib 用于早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗不在评估范围内。
针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶和刺突糖蛋白模型对近期 FDA 批准的抗癌药物进行潜在探索：一项计算研究
摘要：COVID-19 已成为全球几乎所有国家医疗保健系统的全球风险，该病毒起源于中国武汉。迄今为止，尚无可用于治疗该疾病的特定药物。SARS-CoV-2 的确切来源尚不清楚，尽管早期病例与华南华南海鲜市场有关。本文报告了最近 FDA 批准的抗癌药物（Capmatinib、Pemigatinib、Selpercatinib 和 Tucatinib）的计算机分子建模，以了解它们对 COVID-19 靶标的抑制作用。将选定的抗癌药物对接在 SARS-CoV-2 主蛋白酶（PDB ID：6LU7）和 SARS-CoV-2 刺突糖蛋白（PDB ID：6M0J）上，以确定这些药物的结合能力。评估了药物的 ADMET 参数，此外，还进行了 DFT 计算以研究药代动力学、热参数、偶极矩和化学反应性描述符。讨论了对接能 (ΔG) 和相互作用的氨基酸残基。已经得出了有希望的分子对接结论，证明了所选抗癌药物具有开发用于对抗 COVID-19 的合理药物的潜力。对该药物的进一步优化可能会支持缓解疫情所急需的快速反应。
我们如何治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌
第一个针对 HER2 受体的药物曲妥珠单抗于 1998 年 9 月获批用于治疗 MBC。2007 年 3 月，拉帕替尼获批，它是一种新型双酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制 HER2 和 EGFR - 表皮生长因子受体。2012 年 6 月，根据 CLEOPATRA 试验，第二种用于治疗 HER2 阳性 MBC 的单克隆抗体帕妥珠单抗获批。3 它与 HER2 受体的不同表位结合，从而防止 HER2 与 HER3 受体发生异二聚化，而曲妥珠单抗则抑制两个 HER2 受体的同二聚化。2013 年 2 月，根据 EMILIA 试验，一种新型抗体-药物偶联物 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 获批用于治疗 MBC。最近，有三种新药获批用于治疗MBC：2019年12月的曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）、2020年2月的来那替尼和2020年4月的图卡替尼。值得注意的是，没有证据表明对HER2阴性疾病患者使用HER2靶向治疗，即使免疫组织化学检测HER2评分为2+但荧光原位杂交检测为阴性。
回顾性研究
HER-2阳性乳腺癌是由HER-2基因的过表达定义的亚型，占所有乳腺癌病例的15％ - 20％（Slamon等，1987）。该亚型与肿瘤的快速生长和高转移潜力有关，这使其成为临床研究的主要重点。在过去的十年中，有针对性的疗法，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIS），显着改善了对HER-2阳性乳腺癌的治疗。这些药物抑制了HER-2受体的激酶活性，从而防止了肿瘤细胞增殖和转移，从而提高了生存率和治疗结果（Swain等，2015）。尽管有这些进步，但TKI疗法与可能降低患者生活质量并增加治疗中断的可能性的显着副作用有关，可能导致较高的死亡率（Saura等，2020； Murthy等，2020）。每种药物都与不同的副作用相关：内丁替尼通常与胃肠道问题（例如腹泻和恶心）有关；拉帕替尼与皮肤毒性有关，包括皮疹和干燥；和tucatinib联合疗法可能会导致更广泛的全身效应，例如心脏损伤和肝功能障碍（Cameron等，2010； Xu等，2021）。虽然这些发现很有价值，但它们主要源自临床试验数据，这些数据通常具有局限性，例如小样本量和严格的纳入标准。这些局限性阻碍了结果对现实世界临床环境的概括。因此，使用现实世界数据的研究对于对这些药物的安全性更全面的了解以及更准确地评估其在不同人群中的潜在风险至关重要（Yazdani等，2020）。FDA不良事件报告系统（FAERS）是一个全球数据库，可收集来自全球的不良药物事件报告。Faers是确定销售药物潜在安全风险的关键工具（Sakaeda等，2011）。福尔人特别有价值，因为它包括来自不同人群和临床环境的数据，从而允许在现实世界中识别不良反应。然而，对HER-2阳性乳腺癌TKI的不良事件信号的回顾性分析仍然很少，尤其是关于它们对不同生理系统和特定不良事件的影响的影响（Harbeck等，2020）。本研究旨在利用FAERS数据库来分析Tucatinib，Lapatinib和Neratinib的不良事件信号，重点介绍胃肠道疾病，系统性作用和皮肤毒性（Sharma等，2022）。通过对与这些药物相关的不良事件进行全面分析，本研究旨在识别每种药物的主要安全性。这将为临床药物风险管理提供宝贵的见解，并有助于制定HER-2阳性乳腺癌的个性化治疗策略（Modi等，2020）。
抗癌药物针对FDA在2020年批准的蛋白激酶
癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。 有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。 癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。 人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。 激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。 [1]。 激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。 因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。 许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。 此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。 在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。 avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。 它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。[1]。激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。该决定取决于Nav-Igator（NCT02508532）的结果，这是一项多中心，单臂，开放标签试验，招募了43例携带PDGFRA外显子18突变的患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变患者[11]。selumetinib（AZD6244，Arry-142886）（品牌Koselugo）（图1 A）由FDA于2020年4月10日证明，用于治疗I型神经纤维瘤I型（NF1），这会导致沿着大脑的肿瘤的生长以及其他部分的肿瘤生长。它被用作对具有V600E突变的BRAF激酶的抑制剂。该决定取决于50名2-18岁儿童的临床试验（NCT01362803）的结果[12]。tucatinib（ONT-380，Arry-380）（品牌Tukysa）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌。它被用作人ERBB2受体激酶的抑制剂。该决定是根据HER2CLIMB临床试验的结果（NCT02614794）做出的，这是一项关于Tucatinib与安慰剂的研究，并与Capecitabine和Trastuzumab结合使用，招募了612名患者[13]。pemigatinib（incb054828）（品牌pemazyre）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗高级/转移性或外科手术无法切除的胆管癌。它用作人FGFR2受体激酶的抑制剂。
引用了本文：Tarantino P，Morganti S，Curigliano G.靶向HER2在乳腺癌中：新药和范式在地平线上。探索目标抗
根据HER2蛋白的过表达和/或ERBB2基因的过表达，所有乳腺癌（BCS）的大约15-20％是人类表皮生长因子受体2（HER2）定义的。这种改变会导致疾病的更具侵略性的行为，但也可以预测对针对HER2的治疗的反应。的确，在过去的二十年中已经开发和批准了几种抗HER2化合物，从而显着提高了我们在早期治疗患者的能力，并在高级环境中大大延长了他们的生存。然而，该领域的最新发展有望通过既定的Her2靶向策略以及对新型策略的探索来进一步改善成果。In particular, the engineering of new antibody-drug conjugates, with higher drug-to-antibody ratios (DARs) and cleavable linkers, has already led to the development of a highly effective drug, namely trastuzumab deruxtecan, recently approved by the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) for the treatment of advanced HER2-positive (HER2 + ) BC, and currently in study in the早期环境。此外，新型的酪氨酸激酶抑制剂tucatinib最近获得了FDA和EMA的批准，该抑制剂是为了提高HER2 +晚期BC患者的生存，尤其是在患有脑转移的患者中。免疫疗法也通过免疫检查，癌症疫苗和收养细胞疗法在HER2 +亚型中进行了研究。总体而言，预计有希望的抗HER2化合物的武器库有望在未来几年中对早期和晚期HER2 + BC的预后进行显着改善。此外，一些此类代理商在HER2-LOW Advanced BC患者中表现出令人鼓舞的活动，这挑战了当前的BC分类。如果得到确认，这种新的范式将有可能扩大来自HER2靶向治疗的人口受益，最多可以扩大所有晚期BC患者的70％，从而导致当前治疗算法的革命，并可能重新定义HER2分类。
评论文章 曲妥珠单抗时代：当前和即将推出的 HER2+ 乳腺癌靶向疗法
摘要：人类表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌 (HER2+ BC) 的定义是 ERBB2/neu 致癌基因扩增增加和/或其相关 HER2 跨膜受体蛋白过度表达。HER2+ BC 约占乳腺癌的 15-20%，并且与更高级别、更具侵袭性的表型和更差的预后独立相关。随着曲妥珠单抗的出现，HER2+ BC 患者的预后状况已大大改善。然而，对曲妥珠单抗的新生和获得性耐药性仍然是许多患者面临的重大障碍，需要新的治疗方法才能获得进一步的临床益处。在过去的二十年里，HER2+ BC 治疗方案的开发取得了非凡的进展，并通过 NCI-MATCH 精准医疗试验计划 (NCT02465060) 扩展到 HER2 扩增的胃食管连接癌。根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1 和拉帕替尼通常被推荐作为单一药物（与化疗一起）或与抗 HER2 药物联合用于新辅助、辅助和转移性治疗。目前，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷化疗联合治疗是 HER2+/HR- 转移性乳腺癌的一线治疗方案，曲妥珠单抗-deruxtecan (DS-8201a)、margetuximab 和 tucatinib (ONT-380) 等潜在突破性疗法即将问世。此外，最近的临床试验已证明激素受体状态、PAM-50 腔内亚型、PD-L1 和 TIL 可作为 HER2+ 疗法反应的预测生物标志物。我们简要介绍了 HER2 的起源、曲妥珠单抗的发明以及 HER2+ BC 的分类。然后，我们将介绍每种 HER2 靶向疗法的适应症、作用机制和相关临床试验，随后在临床环境中进行阐述和背景介绍，最后介绍未来可用于 HER2+ BC 临床应用的潜在生物标志物。我们总结了与 HER2+ BC 管理相关的临床实践中最重要的最新研究，并重点介绍了即将推出的抗 HER2 药物以及与抗 HER2 药物联合使用的免疫治疗药物的临床状况。