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基因调节网络揭示了肺腺癌的性别差异
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/筹款人提供的预印本（未经同行评审证明）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2023年9月8日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2022.10.07.511321 doi：Biorxiv Preprint
神经胶质瘤网络中的自主节奏活动驱动脑肿瘤生长
弥漫性神经胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，是无法治愈的脑肿瘤1。它们的特征是通过Ca 2+瞬变2-6进行通信的相互联系的脑肿瘤细胞网络。但是，网络的体系结构和通信策略以及这些影响肿瘤生物学如何仍然未知。在这里，我们描述了胶质母细胞瘤细胞网络如何包括高度活性胶质母细胞瘤细胞的少量塑料种群，这些细胞显示有节奏的Ca 2+振荡并特别连接到其他振荡。它们的自主周期性CA 2+瞬态先于其他网络连接细胞的Ca 2+瞬变，从而激活了频率依赖性的MAPK和NF-κB途径。数学网络分析表明，胶质母细胞瘤网络拓扑遵循无尺度和小世界的特性，周期性肿瘤细胞经常位于网络中心中。这种网络设计使阻力能够抵抗随机损坏，但容易丢失其关键枢纽。通过定期肿瘤细胞的选择性物理消融或通过遗传或药理干扰钾通道KCA3.1（也称为IK1，SK4或KCNN4）来靶向自主节奏活性。这导致整个网络中肿瘤细胞活力的显着降低，降低了小鼠的肿瘤生长并扩展了动物生存。胶质母细胞瘤网络对周期性Ca 2+活性的依赖性产生了一种脆弱性7，该脆弱性7可以用于开发新型疗法，例如使用KCA3.1抑制药物。
靶向PPAR -GAMMA抵消适应...
抽象客观治疗诱导的肿瘤微环境（TME）重塑为癌症治疗带来了一个主要障碍。作为大多数肝细胞癌（HCC）患者表现出对反编程细胞死亡（配体）-1（抗PD- [L] 1）疗法的原发性或获得性的抗性，我们旨在研究对免疫接收靶标进行肿瘤适应的基础机制。设计通过抗PD-L1治疗的合成元素，免疫能力小鼠对HCC细胞的串行原位植入产生了两种抗免疫疗法的HCC模型，并通过单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），基因组和免疫分析对单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）进行询问。通过慢病毒介导的敲低和药理学抑制研究了关键信号通路，并通过对Pembrolizumab（NCT03419481）的II期试验进行了对HCC肿瘤活检的SCRNA-SEQ分析进一步验证。在没有明显的遗传变化的情况下，抗PD-L1耐药性肿瘤在免疫能力但不受免疫功能障碍的小鼠中比父母肿瘤大10倍，而这些小鼠的肿瘤变化伴随着髓样衍生的抑制细胞（MDSC）的肿瘤内积累（MDSC），cytotoxic cd8 + T细胞的细胞毒素和DESBORISECONS。从机械上讲，过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）转录活化活化的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）产生以驱动MDSC扩张和CD8 + T细胞功能障碍的转录激活的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的产生。选择性的PPARγ拮抗剂触发了原位和自发性HCC模型中的免疫抑制至刺激性TME转化率，并将肿瘤变成抗PD-L1治疗。重要的是，对pembrolizumab抗性的HCC患者有40％（6/15）表现出肿瘤的PPARγ诱导。此外，较高的基线PPARγ表达与多种癌症类型的1例治疗患者的抗PD-（L）生存率较差有关。结论我们发现了一个适应性转录程序，肿瘤细胞通过PPARγ /VEGF-A介导的靶向免疫检查点靶向< /div < /div < /div
胃肠道基质细胞瘤 (GIST) 转移性伊马替尼
剂量调整的证据有限，eviQ 上的建议仅供参考。他们通常是保守的，强调安全。任何剂量调整都应基于临床判断和个体患者的情况，包括但不限于治疗意图（治愈性与姑息性）、抗癌方案（单一疗法与联合疗法与化疗与免疫疗法）、癌症生物学（部位、大小、突变、转移）、其他治疗相关副作用、其他合并症、体能状态和患者偏好。建议的剂量调整基于临床试验结果、产品信息、已发布的指南和参考委员会共识。除非另有说明，否则剂量减少适用于每个单独的剂量，而不适用于总天数或治疗周期持续时间。除非另有说明，否则非血液学分级基于不良事件通用术语标准 (CTCAE)。肾脏和肝脏的剂量调整已尽可能标准化。有关更多信息，请参阅剂量注意事项和免责声明。
pan-kras抑制剂禁用致癌信号传导和肿瘤生长
KRAS是癌症中最常见的突变蛋白质之一，直接抑制其功能的努力一直持续数十年。最成功的是开发共价等位基因特异性抑制剂，这些抑制剂将KRAS G12C诱使其不活跃构象并抑制1-7患者的肿瘤生长。是否可以使用非活性选择性抑制来靶向非G12C KRAS突变体。在这里，我们报告了一种非共价抑制剂的发现和表征，该抑制剂优先结合，高亲和力与KRAS的不活跃状态，同时避免NRA和HRAS。尽管仅限于几个氨基酸，但RAS同工型GTPase结构域的进化差异足以赋予KRAS选择性的正前生和变构限制。抑制剂阻断核苷酸交换，以防止野生型KRAS的激活和广泛的KRAS突变体，包括G12A/C/D/F/F/V/S，G13C/D，V14I，L19F，L19F，Q22K，D33E，D33E，D33E，Q61H，K117N，K117N和A146V/T。抑制下游信号传导和增殖仅限于具有突变体KRAS的癌细胞，药物治疗抑制了小鼠KRAS突变肿瘤的生长，而不会对动物体重产生不利影响。我们的研究表明，癌细胞中活性状态和不活跃状态之间的大多数KRAS癌蛋白循环，并且依赖于核苷酸的激活。PAN-KRAS抑制剂，例如此处描述的抑制剂，对KRAS驱动的癌症患者具有广泛的治疗意义和值得的临床研究。
DNA甲基化在人类胰腺神经内分泌肿瘤中的作用
胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET) 是第二大最常见的胰腺肿瘤。然而，除了涉及多发性内分泌肿瘤 1 (MEN1)、ATRX 染色质重塑基因和死亡结构域相关蛋白基因的突变（约 40% 的散发性 PNET 中存在这些基因突变）之外，人们对其致瘤驱动因素知之甚少。PNET 的突变负担较低，因此表明其他因素可能促使其发展，包括表观遗传调节因子。DNA 甲基化是一种这样的表观遗传过程，它通过 5'甲基胞嘧啶 (5mC) 沉默基因转录，这通常由基因启动子周围富含 CpG 区域的 DNA 甲基转移酶促进。然而，5'羟甲基胞嘧啶是胞嘧啶去甲基化过程中的第一个表观遗传标记，与 5mC 的功能相反，与基因转录有关，尽管其重要性尚不清楚，因为当仅使用常规亚硫酸氢盐转化技术时，它与 5mC 难以区分。基于阵列的技术的进步促进了 PNET 甲基化组的研究，并使 PNET 能够通过甲基化组特征进行聚类，这有助于预测和发现导致肿瘤发生的新的异常调控基因。本综述将讨论 DNA 甲基化的生物学、其在 PNET 发展中的作用以及对预测和发现表观基因组靶向疗法的影响。
DNA甲基化在人胰腺神经内分泌肿瘤中的作用
胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）是第二常见的胰腺肿瘤。然而，除了涉及多个内分泌肿瘤1（MEN1），ATRX染色质重塑剂和死亡结构域相关蛋白基因的突变之外，对它们的肿瘤驱动因素的了解鲜为人知，这些突变在约40％的散发性PNET中发现。PNET的突变负担低，因此表明其他因素可能有助于其发展，包括表观遗传调节剂。这样的表观遗传过程，DNA甲基化，通过5'methylcytosine（5MC）的沉默基因转录，这通常是由基因启动子周围富含CPG的富含CPG的DNA甲基转移酶促进的。然而，5'Hydroxym甲基胞嘧啶是胞质脱甲基化过程中的第一个表观遗传标记，并且反对5MC的功能与基因转录相关，尽管其意义尚不清楚，因为它与常规的Bisulfite转换技术相关，因为它与5MC没有区别。基于阵列的技术的进步促进了PNET甲基甲基组的研究，并使PNETs通过甲基化体特征聚集，这有助于预后和发现新的异常调节基因，这些基因有助于肿瘤。本综述将讨论DNA甲基化的生物学，其在PNET发育中的作用以及对表观基因组靶向疗法的预后和发现的影响。
通过肺转移性口服恶性黑色素瘤狗的降低放射疗法和抗PD-L1治疗增强了全身性抗肿瘤免疫力
1次北海道大学兽医学院兽医教学医院，萨波罗大学，日本060-0819，日本2高级药物系，北海道大学兽医学院，萨波多大学，萨普罗大学060-0818，日本疾病控制部，3。兽医手术1，阿萨布大学兽医学院，萨加米哈拉252-5201，日本5号5抗体药物开发系日本日本8全球人畜共患病控制站，全球合作研究与教育机构（GI核）（北海道大学），萨波罗大学060-0808，日本 *通讯：konnai@vetmed.hokudai.ac.jp†这些作者对这项工作同等做出了贡献。
在前列腺癌中使用PARP抑制剂
结果：21例（75％）患者可检测到CtDNA突变。最常见的突变基因是Crebbb（54％，15/28），KMT2D（50％，14/28），STAT6（29％，8/28），Card11（18％，5/28）（18％，5/28），PCLO（14％，4/28），EP300（14％，4/28），11％，BCL2（11％，3/28） 3/28），突变频率> 10％。患有可检测的CTDNA突变的患者倾向于出现晚期Ann Arbor期（III-IV）（p = 0.009），高FLIPI风险（3-5）（p = 0.023）和严重的淋巴结受累（编号涉及区域≥5）（p = 0.02）。此外，我们发现，晚期Ann Arbor阶段，高危FLIPI，乳酸脱氢酶升高（LDH：0 - 248U/L）的患者中的平均VAF较高，晚期病理学级，骨髓受累（BMI）和淋巴结的参与。此外，KMT2D，EP300和STAT6突变与下PFS相关（P <0.05）。
氧化二核苷酸lutetium用于治疗转移性或无法手术的胃肠道神经内分泌肿瘤（GEP-NETS）：
肽受体放射性核素疗法（PRRT）用lutetium（177 lu）氧化肽被许可作为胃肠道神经内分泌肿瘤（GEP-NETS）的治疗选择。由于迄今为止，爱尔兰尚未获得这种治疗方法，因此通常通过国外卫生服务主管（HSE）治疗方案将有资格的转移或无法使用的GEP-NET的患者转介给国外治疗。圣文森特大学医院与国家癌症控制计划（NCCP）合作，希望将此服务归还给爱尔兰共和国。 但是，这种做法首先需要通用理由来证明与可用替代方案相比，个人的健康有净收益，包括在爱尔兰通常采用的替代方案之前，包括涉及较少或没有电离辐射的替代方案。圣文森特大学医院与国家癌症控制计划（NCCP）合作，希望将此服务归还给爱尔兰共和国。但是，这种做法首先需要通用理由来证明与可用替代方案相比，个人的健康有净收益，包括在爱尔兰通常采用的替代方案之前，包括涉及较少或没有电离辐射的替代方案。