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端粒长度基因和肺癌的常见遗传变异：孟德尔随机化研究及其在肺癌转录中的新应用
1 国际癌症研究机构/世界卫生组织 (IARC/WHO) 基因组流行病学分部，法国里昂；2 牛津大学癌症流行病学系，英国牛津；3 布里斯托尔医学院 (PHS) 布里斯托尔人口健康科学研究所 MRC 综合流行病学系，英国布里斯托；4 莱斯特大学心血管科学系，英国莱斯特；5 NIHR 莱斯特生物医学研究中心，格伦菲尔德医院，英国莱斯特；6 瑞士洛桑生物与医学学院路德维希洛桑分校；7 贝勒医学院临床与转化研究所，美国休斯顿；8 西奈健康中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所，加拿大多伦多；9 斯坦福大学流行病学与人口健康系，美国斯坦福
临床适用微环境分类器作为软组织肉瘤肿瘤缺氧生物标志物的技术开发和验证
背景：软组织肉瘤 (STS) 是罕见的异质性肿瘤，需要生物标志物来指导治疗。我们之前得出了一个预后肿瘤微环境分类器（24 基因缺氧特征）。在这里，我们开发/验证了一种用于临床应用的检测方法。方法：在 28 份前瞻性收集的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 活检样本中比较了靶向检测 (Taqman 低密度阵列、nanoString) 的技术性能。通过与临床样本中的 HIF- 1 α /CAIX 免疫组织化学 (IHC) 进行比较，对 nanoString 检测进行了生物学验证。曼彻斯特 (n = 165) 和 VORTEX III 期试验 (n = 203) 队列用于临床验证。主要结果是总生存期 (OS)。结果：两种检测均表现出极好的可重复性。 nanoString 检测在体外缺氧条件下检测到 24 个基因特征的上调，而在体内 CAIX 表达高的肿瘤中，16/24 个缺氧基因上调。在曼彻斯特队列（HR 3.05，95% CI 1.54 – 5.19，P = 0.0005）和 VORTEX 队列（HR 2.13，95% CI 1.19 – 3.77，P = 0.009）中，缺氧高肿瘤患者的 OS 较差。在合并队列中，缺氧高肿瘤患者的 OS 独立预后（HR 2.24，95% CI 1.42 – 3.53，P = 0.00096）并与较差的局部无复发生存期相关（HR 2.17，95% CI 1.01 – 4.68，P = 0.04）。结论：本研究全面验证了更适合 FFPE STS 活检的微环境分类。未来用途包括：(1) 选择高风险患者进行围手术期化疗；(2) 生物标志物驱动的缺氧靶向治疗试验。
伽玛抵消适应免疫的肿瘤
抽象客观治疗诱导的肿瘤微环境（TME）重塑为癌症治疗带来了一个主要障碍。作为大多数肝细胞癌（HCC）患者表现出对反编程细胞死亡（配体）-1（抗PD- [L] 1）疗法的原发性或获得性的抗性，我们旨在研究对免疫接收靶标进行肿瘤适应的基础机制。设计通过抗PD-L1治疗的合成元素，免疫能力小鼠对HCC细胞的串行原位植入产生了两种抗免疫疗法的HCC模型，并通过单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），基因组和免疫分析对单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）进行询问。通过慢病毒介导的敲低和药理学抑制研究了关键信号通路，并通过对Pembrolizumab（NCT03419481）的II期试验进行了对HCC肿瘤活检的SCRNA-SEQ分析进一步验证。在没有明显的遗传变化的情况下，抗PD-L1耐药性肿瘤在免疫能力但不受免疫功能障碍的小鼠中比父母肿瘤大10倍，而这些小鼠的肿瘤变化伴随着髓样衍生的抑制细胞（MDSC）的肿瘤内积累（MDSC），cytotoxic cd8 + T细胞的细胞毒素和DESBORISECONS。从机械上讲，过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）转录活化活化的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）产生以驱动MDSC扩张和CD8 + T细胞功能障碍的转录激活的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的产生。选择性的PPARγ拮抗剂触发了原位和自发性HCC模型中的免疫抑制至刺激性TME转化率，并将肿瘤变成抗PD-L1治疗。重要的是，对pembrolizumab抗性的HCC患者有40％（6/15）表现出肿瘤的PPARγ诱导。此外，较高的基线PPARγ表达与多种癌症类型的1例治疗患者的抗PD-（L）生存率较差有关。结论我们发现了一个适应性转录程序，肿瘤细胞通过PPARγ /VEGF-A介导的靶向免疫检查点靶向< /div < /div < /div
更早、及时还是更快地诊断脑瘤？
本文反映了 brainstrust 对早期诊断的立场，该立场以研究证据为基础，反映了当前的状况。我们知道，目前对这个话题存在着相互矛盾的观点，其中一些观点带有偏见，没有证据支持，也并不总是符合脑瘤患者的最佳利益。这种冲突可能会导致焦虑和误解，而此时人们感到脆弱和受到威胁，并且已经在恐惧、悲伤和愤怒中循环往复。掌握事实并理解早期诊断的复杂性可能有助于人们专注于对他们重要的事情。如果我们能够正确进行对话，社区就会得到更好的解决——愤怒会减少，治愈会增多，失控感会减少，恢复力会增强。
来那替尼对 HER2 突变型晚期胆道癌患者的抗肿瘤活性
HER2 突变是胆道癌 (BTC) 中罕见的基因组事件。来那替尼是一种不可逆的泛 HER 口服酪氨酸激酶抑制剂，可干扰组成型受体激酶活化，并对 HER2 突变肿瘤有活性。SUMMIT 是一项开放标签、单组、多队列、第 2 期“篮子”试验，旨在研究来那替尼对携带致癌 HER2 体细胞突变的实体瘤患者的疗效 (ClinicalTrials.gov：NCT01953926)。BTC 队列的主要目标是每日口服 240 毫克来那替尼的首次客观缓解率 (ORR)，该研究现已完成。次要目标包括确认的 ORR、临床获益率、无进展生存期、缓解持续时间、总生存期、安全性和耐受性。基因组分析是探索性的。在 25 名治疗难治性患者（11 名胆管癌、10 名胆囊癌、4 名壶腹部癌）中，ORR 为 16%（95% CI 4.5 – 36.1%）。最常见的 HER2 突变是 S310F（n = 11；48%）和 V777L（n = 4；17%）。壶腹部肿瘤或同时发生致癌 TP53 和 CDKN2A 变异的患者预后似乎更差。在一名有反应的患者中，在进展过程中发现了扩增的 HER2 S310F 丢失和获得多个之前未检测到的致癌共突变。腹泻是最常见的不良事件，14 名患者（56%）出现任何程度的腹泻。尽管来那替尼对患有 HER2 突变的难治性 BTC 患者表现出抗肿瘤活性，但尚未达到主要终点，因此可以探索联合治疗。
抗体药物偶联物在 3D 肿瘤模型中的动力学和功效
抗体-药物偶联物 (ADC) 是新兴的抗癌靶向药物。目前对 ADC 的研究是在单层培养物上进行的，无法模拟肿瘤的生物物理特性。因此，需要能够更好地预测 ADC 在体内疗效的体外模型。在本研究中，我们旨在优化保留肿瘤结构特征的 3 维癌症球体系统，以测试两种 ADC（T-DM1 和 T-vcMMAE）的疗效。首先，建立了一组使用上皮性卵巢癌细胞系的可重复球体模型。随后，在 ADC 处理后表征了球体的表型变化。还研究了 ADC 渗透到 3D 肿瘤结构中的动力学。我们的数据显示，与单层培养相比，球体对 ADC 的敏感性较低。有趣的是，与单层培养相比，ADC 的小分子成分——细胞毒性有效载荷——在球体中的功效也显示出类似的下降。此外，我们还对 ADC 渗透动力学有了新的认识，并表明 ADC 可以在 24 小时内完全渗透到类似肿瘤的球体中。结果表明，尽管 ADC 作为大分子生物药物，其渗透动力学可能比小分子化合物（例如其细胞毒性有效载荷）更慢，但它们在 3D 结构中杀死癌细胞的能力相当。这可以通过以下事实来解释：每个抗体上都结合了多个细胞毒性有效载荷，这弥补了大分子的渗透缺陷。总之，我们的工作证实了肿瘤 3D 结构可能会限制 ADC 的治疗效果。不过，优化 ADC 设计（例如调整药物与抗体的比例）可以帮助克服这一障碍。
长的非编码RNA HCG11沉默通过microRNA miR-381-3p预防脑缺血/再灌注损伤，以调节肿瘤蛋白p53
简介：长期非编码RNA（LNCRNA）在脑缺血再灌注（CI/R）损伤中起关键作用。当前研究的目的是研究CI/R损伤中LNCRNA人白细胞抗原复合物11（HCG11）的调节作用，并探索其潜在机制。材料和方法：建立大鼠中大脑中动脉闭塞（MCAO）模型以模拟体内CI/R损伤。通过定量逆转录PCR（RT-QPCR）检测到HCG11，microRNA（miR）-381-3p，肿瘤蛋白p53和神经炎症因子的mRNA水平。Bederson评分和LONGA评分评估了神经功能障碍。三苯基四唑氯化物（TTC）染色用于检查脑梗塞体积。更重要的是，商业试剂盒还评估了氧化应激。最后，通过双脂肪酶报告基因测定法测定了HCG11，miR-381-3p和p53之间的关系。结果：MCAO大鼠的HCG11升高。及其有竞争力地绑定miR-381-3p，并下调了p53的表现。抑制HCG11抑制了MCAO大鼠的脑梗死体积和神经功能缺陷，并抑制了神经炎症的分泌和氧化应激的过度激活，从而产生了CI/R损伤的保护作用。然而，大鼠中miR-381-3p的抑制显着削弱了MCAO大鼠HCG11抑郁症的保护作用，从而导致脑梗塞量增加和神经系统缺陷增加，神经炎症分泌升高，氧化应激激活。结论：本研究表明，LNCRNA HCG11沉默可以通过miR-381-3p预防脑缺血/再灌注损伤以调节p53。
STC-15，一种新型的METTL3抑制剂，其与Venetoclax的结合赋予AML模型中的抗肿瘤活性
在这里，我们已经证明了多个AML细胞系和AML PDX模型对STC-15或其他METTL3工具抑制剂对METTL3的药理抑制敏感。此外，METTL3抑制导致BCl2蛋白的剂量依赖性下调。基质组合实验表明，STC-15和Venetoclax之间的协同作用很高：在Molm-13细胞中，最协同的区域的得分为51，这表明抑制程度比附加效应高51％。一个体内AML PDX模型还表明，相比之下，组合疗法将中位数群的存活扩展到85天，而车辆组的51.5天，而STC-15单药治疗的表现优于Venetoclax（中位生存期为68天，分别为58天）。在比较治疗和对照组时，循环人CD45+细胞的数量减少，脾脏重量降低，为生存结果提供了支持。
儿童肝肿瘤
如果癌症在初次治疗后复发，通常（在扫描结果显示之前）孩子血液中的甲胎蛋白 (AFP) 水平会再次升高。由于肝脏自我修复，手术后几周内 AFP 水平可能会略有升高。它可能在肝脏或身体其他部位复发。您孩子的医生会与您讨论所有治疗方案。临床试验许多儿童的治疗是作为临床研究试验或研究的一部分。进行试验和研究是为了试图提高我们对治疗疾病的最佳方法的理解。由于临床试验，与几年前相比，治疗儿童癌症的效果更好。您孩子的医疗团队将与您讨论参加临床试验的事宜，并回答您的任何问题。参加完全是自愿的，您将有充足的时间来决定它是否适合您的孩子。您可以决定不参加，也可以在任何阶段退出试验。您的孩子仍将接受最好的治疗。国家治疗指南