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酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼的剂量优化策略用于慢性髓样白血病：从临床试验到
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓样白血病（CML）的治疗前景明显改变。这种创新可以延长患有CML的患者的长期生存。但是，长期暴露于TKI的伴随着各种不良事件（AE）。后者会影响CML患者的生活质量和依从性，并可能导致严重的疾病进展（甚至死亡）。最近，越来越多的CML患者开始采用剂量优化策略。剂量优化可以在整个治疗的各个阶段考虑，其中包括减少剂量和停用TKIS治疗。通常，在维持分子反应的前提下，TKI剂量的减少被认为是减少AE和改善生活质量的重要措施。此外，对于大约一半的最佳反应和更长的TKI治疗持续时间，TKIS治疗的停用是可行且安全的。本综述主要关注伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼在CML临床试验和现实生活环境中的最新研究。我们将新诊断的患者或最佳反应或改善AE的剂量降低为无治疗缓解的前奏（TFR）或无法停用TKIS治疗的患者的维持治疗。此外，我们还专注于停产TKIS疗法和实现TFR的第二次尝试。
2022年目标放射性核素治疗试验的简要概述
尽管在过去几十年中取得了巨大进步，但治疗失败仍然是抗癌疗法的重大负担。肿瘤细胞倾向于通过克隆进化和抗性亚克隆的选择来逃避化疗，从而导致治疗复发。下一代测序旨在找到耐药性癌细胞串扰中有希望的候选变异。这种方法可能进一步有助于分子肿瘤板适应每个患者的靶向治疗方案（1）。髓增生性综合征慢性髓样白血病（CML）成为有效且成功的靶向治疗的榜样。cml是一种罕见的肿瘤，主要是由相互易位t（9; 22）（q34; q11）引起的，导致BCR :: ABL1融合基因的形成（2）。在许多情况下，它通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成功治疗，尤其是与BCR :: ABL1激酶结合的2-苯基氨基嘧啶伊替尼，从而预防了下游靶标的磷酸化（3）。尽管总体10年生存率为83％，但在治疗的五年内，所有患者中有20％至25％遭受治疗衰竭（4，5）。第二代和第三代TKI，即尼洛替尼，达沙替尼，鲍苏替尼和庞替尼，开发了以可变成功的变化（6，7）克服这种抗药性（6，7）。TKI抗性发生在依赖性或独立于BCR :: ABL1激酶改变。第一个提及的主要是由BCR :: abl1中的突变引起的，例如ABL1 p。（Tyr253His），p。（GLU255VAL）或p。（THR315ile））防止TKIS与BCR或BCR expristion TKIS结合，以防止TKIS与BCR :: ABCR1 anbl1 anbl1 and anbl1 and anbl1fination and Overection（8）。对于BCR :: ABL1-独立抵抗力，讨论了几种机制，例如，药物过表达EF ef lox top子转运蛋白，尤其是ATP结合盒（ABC）转运蛋白转运蛋白家族成员P-糖蛋白（P-GP，P-GP，ABCB1）或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP，ABCG2）的传播（abcg2）的demaption（p-gp，abcb1），abcg2 abcg2 ryaption（abcg2）。 10）。此外，显示遗传像差，例如第8条或影响RUNT相关转录因子1（RUNX1）的突变，显示出患者中爆炸危机或抗TKI耐药性克隆的进展（11，12）。除了临床研究外，体外模型还可以详细研究耐药性的机理。这样的模型是关键工具，因为这些模型从这些模型中得出的发现被成功地转化为诊所，例如预测药物效率并改善治疗方案（13）。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。 在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。 为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。 我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。 此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。
胃肠道癌中AXL受体酪氨酸激酶的表达改变：有希望的治疗靶
胃肠道（GI）癌症包括所有消化道器官的癌症，通常与肥胖，缺乏运动，吸烟，饮食不佳和大量酒精消耗有关。GI癌的治疗通常涉及手术，然后进行化学疗法和/或放射线。不幸的是，对这些疗法的内在或获得性抗性强调了对其他恶性肿瘤证明的更有效的靶向疗法的需求。GI癌的侵略性特征具有不同的信号通路，这些信号通路通过AXL受体酪氨酸激酶的过表达和激活相互连接。最近已经进行了一些涉及抗AXL抗体和小分子AXL激酶抑制剂的临床前和临床研究，以测试其在包括GI癌症在内的实体瘤中的效率。因此，AXL可能是克服GI癌中标准疗法缺点的有前途的治疗靶标。
PD-1抑制剂和酪氨酸激酶的安全性和功效...
肝细胞癌（HCC）是全球最广泛，最致命的恶性肿瘤之一（1）。这是全球第五个最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第三主要原因（2，3）。大多数患者由于诊断出晚期HCC而失去了根治性手术切除的机会（4），这也导致总生存率有限（OS）和未经改进的预后（5）。对于这些患者，多种治疗选择，包括手术切除，经皮消融和放射疗法，已显示出潜在的好处。然而，关于特定患者人群的效率和适用性存在重大局限性（6）。免疫检查点抑制剂（ICI），例如编程死亡-1/编程死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂或细胞毒性T型淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）相结合，已在HepATIN中与酪氨酸酶抑制剂（TKIS）相结合。表现出有希望的治疗潜力（7，8）。目前，阿托佐珠单抗与贝伐单抗的组合是晚期HCC的首选第一线治疗方案，将患者的中值总生存率（MOS）延长至19.2个月，伴随着目标响应（ORR）的增加，伴随着27.3％（7）。喜马拉雅阶段III期临床研究表明，与索拉非尼相比，用tremelimumab加杜瓦卢马布治疗的患者死亡的风险降低了22％（8）。但是，由于担心不良事件（AES）可能导致肝衰竭，因此PD-1抑制剂加TKIS组合疗法受肝功能受到限制（8）。根据PD-1抑制剂（9-11）和NCCN临床实践指南（12）的指示，不建议将中度至重度肝损伤或与高胆红素血症合并的患者与ICI与TKIS结合治疗。胆红素总升高（TBIL）的患者过去被认为不适合联合治疗。因此，以前的研究尚未招募这些患者。
氨基丁酸（GABA）生物传感器和...
i，Kobi P. Bermingham，证明本文所做的工作是我的原始工作，并且尚未随时在Maynooth University或任何其他机构提交。我还证明，它尚未从出版的书，照片，杂志或其他人中复制。
用于药妆的新型酪氨酸酶抑制剂
摘要 近年来，护肤品的开发日益增多。含有经证实有效的活性成分的化妆品配方，即药妆，是基于各种化合物，包括肽。具有抗酪氨酸酶活性的不同美白剂已应用于药妆领域。尽管它们很容易获得，但由于毒性、稳定性差等因素，其适用性往往受到限制。在这项工作中，我们展示了缩氨基硫脲 (TSC)-肽结合物对二酚酶活性的抑制作用。三肽 FFY、FWY 和 FYY 通过酰胺键形成在固相中与三种带有一个或两个芳香环的 TSC 结合。然后在鼠黑色素瘤 B16F0 细胞系中检查化合物作为酪氨酸酶和黑素生成抑制剂的作用，然后对这些细胞进行细胞毒性测定。计算机模拟研究解释了测试化合物之间观察到的活性差异。 TSC 1 结合物在微摩尔水平上抑制蘑菇酪氨酸酶，IC 50 低于广泛使用的参考化合物曲酸。到目前为止，这是第一份关于合成用于酪氨酸酶抑制目的的硫脲与三肽结合的报告。
降低飞机轮胎旋转过程中的温度、阻力负荷和磨损
由 Emerald 出版。这是已获作者认可的手稿，其发行方式为：知识共享署名非商业许可证 (CC:BY:NC 4.0)。最终出版版本（记录版本）可在线获取，网址为 DOI:10.1108/AEAT-09-2021-0287。请参阅任何适用的出版商使用条款。
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期
2025; 21（6）：2415-2429。 doi：10.7150/ijbs.105447研究论文双特异性酪氨酸调节激酶4将STAT3-FOS信号轴调节为
慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）的主要全球原因。尽管有可用的抗病毒策略，但受感染细胞中HBV的治疗性消除仍然具有挑战性。最近的研究强调了双特异性酪氨酸调节的激酶（Dyrks）在对病毒和HCC的先天免疫中的作用。但是，DYRK4对HBV感染的抗病毒功能仍然未知。在这里，我们报告了DYRK4在体外和体内有效抑制了HBV复制。从机械上讲，我们证明了TAB1（TGF-BETA激活的激酶1 [MAP3K7]结合蛋白1）与DYRK4的激酶结构域之间的直接相互作用，这可能会抑制HBV的复制。重要的是，我们发现DYRK4的激酶活性在通过其K133位点抑制HBV复制方面起关键作用。此外，我们揭示了DYRK4诱导的STAT3泛素化降解导致STAT3易位降低到细胞核中。随后，STAT3的这种降低下调FOS表达以降低自噬诱导因子BECN1（Beclin1）和LC3 I/II表达，从而抑制了通过自噬的HBV复制。总体而言，这些发现确定了DYRK4对HBV复制的新型抗病毒功能。DYRK4-K133激酶活性通过STAT3-FOS轴下调自噬的能力为乙型肝炎提供了潜在的治疗靶点。
具有抗菌和可生物降解特性的ZnO /聚羟基丁酸复合材料的绿色合成途径< /div>
由于它们具有出色的机械品质，疗法稳定性以及充当碳二氧化碳，氧气和芳香化学物质的有效障碍的能力，因此基于合成石化的聚合物的需求更大。，基于石化材料作为包装材料的合成聚合物选择的主要因素是其广泛的利用可用性和相对较低的成本。合成基于石化的聚合物的抽签是，尽管它们在包装材料中广泛使用，但它们的生物降解性差，使它们成为使用后的重要垃圾来源。大量极其有害的排放，堆肥问题以及二氧化碳周期的变化是这种环境威胁的主要原因。6此外，由于社会事务的局限性和技术困难，在许多国家中很少回收丢弃的包装塑料，从而导致大量使用的用过的塑料材料要么倾倒在垃圾填埋场中，要么添加到周围的环境周围的垃圾中，最终使环境平衡了环境平衡。因此，这种现象吸引了许多研究人员的兴趣，这些研究人员致力于创建活跃，可持续的包装材料。因此，除了保质期，成本和保护外，包装设计还应考虑用户友好和环境可持续性。因此，检查由自然降解聚合物制成的包装材料引起了更多的关注。这是向更绿色，更可持续的世界迈进的基本运动。在可生物降解的生物材料中，多羟基烷烃（PHAS）吸引了特定的注意。PHA是热塑性，生物相容性和羟基衍生脂肪的可生物渐变微生物聚合物