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锌指抗病毒蛋白 ZAP 限制人类巨细胞病毒并选择性结合和破坏病毒 UL4/UL5 转录本
摘要 干扰素刺激基因产物 (ISG) 在早期感染控制中起着至关重要的作用。ISG 锌指 CCCH 型抗病毒蛋白 1 (ZAP/ZC3HAV1) 通过与富含 CG 的 RNA 序列结合来对抗多种 RNA 病毒，而其对 DNA 病毒的影响尚不明确。在这里，我们揭示了 ZAP 在人类巨细胞病毒 (HCMV) 感染中的作用，该病毒是一种疱疹病毒，与免疫抑制个体和新生儿的高发病率有关。我们表明，在 HCMV 感染期间会诱导 ZAP 的两种主要亚型 ZAP-S 和 ZAP-L 的表达，并且这两种亚型都会对 HCMV 复制产生负面影响。转录组和蛋白质组分析表明，ZAP 的表达会导致病毒 mRNA 和蛋白质水平降低，并减缓 HCMV 感染的进展。代谢 RNA 标记与高通量测序 (SLAM-seq) 相结合表明，感染后期的大多数基因表达变化是由 HCMV 的普遍减弱引起的。此外，在感染的早期阶段，ZAP 通过破坏一组独特的病毒 mRNA（尤其是来自之前未表征的 UL4-UL6 HCMV 基因位点的 mRNA）来限制 HCMV。通过增强交联免疫沉淀和测序分析 (eCLIP-seq)，我们将从该 HCMV 位点表达的转录本确定为 ZAP 的直接靶标。此外，我们的数据显示 ZAP 不仅优先识别 CG，还优先识别其他富含胞嘧啶的序列，从而扩大了其靶标特异性。总之，本报告首次揭示了 HCMV 感染过程中 ZAP 的直接靶点，这强烈表明来自 UL4-UL6 基因座的转录本可能在 HCMV 复制中发挥重要作用。
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