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伊马替尼引起的硬pa粘膜变色
伊马替尼梅赛酸盐，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和血小板衍生的生长因子受体α（PDG-FRA），有效地抑制了癌细胞的增殖[1]。它已被确定为慢性髓样白血病（CML）的一线治疗，并且在晚期或转移性病例中仍然是胃肠道间质肿瘤（GIST）和降低的治疗方法[2]。虽然伊马替尼治疗有效，但并非没有副作用。尽管皮肤脱落是一种有据可查的不良反应，但也观察到硬pa的口服粘膜变色，尽管频率较低[3]。在这里，我们提出了三个病例报告，详细介绍了伊马替尼硬质伊马替尼引起的粘膜变色，在接受伊马替尼治疗的患者和DFSP患者中，为未来的研究提供了对这种现象原因的研究。患者1是一名70岁的波兰女性，具有详尽的要点，她出现了未知的坚硬粘膜粘膜变色。2011年，她接受了分段的小肠切除术，然后进行了伊马替尼治疗。口腔检查显示硬口感粘膜的棕色变色，其最高尺寸约为25 mm（图1 A）。进行了粘膜色素沉重的局部麻醉下的一次性活检，然后进行上呼吸道的光纤检查，显示正常的发现。组织病理学报告证实了硬pa的粘膜层，表现出细小的棕色球形晶状体，均匀分布。未观察到炎症或出血的证据。因此，诊断细，深褐色的球形颗粒被沉积在结缔组织中。没有看到上皮中的黑色素病或黑素增生（图1 B，C）。
生物膜中的丝状是自私的吗？基于个体的建模将微生物生长策略与形态学联系起来，使用新的和模块化ID
微生物群落都是在所有宜居环境中都发现的，并且经常在随着时间的推移而自组织的空间结构中进行组合。只能通过将实验与数学建模相结合，才能理解，预测和管理。如果个人异质性，局部相互作用和适应性行为引起人们的关注，基于个体的模型特别适合。 在这里，我们介绍了完全过度拖拉的软件平台，这是微生物群落的基于个体的动态，模拟Idynomics 2.0，它使研究人员能够指定一系列不同的模型而无需编程。 关键的新功能和改进是：（1）实质上增强的易用性（图形用户界面，模型规范的编辑器，单位转换，数据分析和可视化等）。 （2）提高性能和可伸缩性，可实现3D生物膜中多达1000万代理的模拟。 （3）动力学可以用任何算术函数指定。 （4）代理属性可以从正交模块中组装出来，以进行挑选和混合灵活性。 （5）基于力的机械互动框架，实现了吸引力和非球员形态，作为推动算法的替代方案。 新的Ildynomics 2.0进行了一次密集测试，从单位测试到一组日益复杂的数值测试以及基于硝基化生物膜的标准基准3。基于个体的模型特别适合。在这里，我们介绍了完全过度拖拉的软件平台，这是微生物群落的基于个体的动态，模拟Idynomics 2.0，它使研究人员能够指定一系列不同的模型而无需编程。关键的新功能和改进是：（1）实质上增强的易用性（图形用户界面，模型规范的编辑器，单位转换，数据分析和可视化等）。（2）提高性能和可伸缩性，可实现3D生物膜中多达1000万代理的模拟。（3）动力学可以用任何算术函数指定。（4）代理属性可以从正交模块中组装出来，以进行挑选和混合灵活性。（5）基于力的机械互动框架，实现了吸引力和非球员形态，作为推动算法的替代方案。新的Ildynomics 2.0进行了一次密集测试，从单位测试到一组日益复杂的数值测试以及基于硝基化生物膜的标准基准3。第二个测试案例是基于在BACSIM中实施的“生物膜促进利他主义”研究，因为由于合作个体之间的积极反馈，竞争结果对发展的空间结构非常敏感。我们通过添加形态来扩展了这一案例研究，以发现（i）丝状细菌构成球形细菌，无论生长策略如何，以及（ii）在竞争竞争的不合作丝中，因为细丝可以逃脱彼此之间更强大的竞争。总而言之，新的改进的Idynomics 2.0加入了越来越多的平台，用于基于微生物社区的基于个人的模型，具有我们讨论的特定优势和缺点，为用户提供了更广泛的选择。
1,2,4-三唑-3-硫酮化合物作为二锌金属-β-内酰胺酶抑制剂
a Max Mousseron 生物分子研究所，UMR5247 CNRS，蒙彼利埃大学，ENSCM，药学院，15 avenue Charles Flahault，34093 Montpellier cedex 5，法国。 b 列日大学蛋白质工程中心生物大分子实验室，Allée du 6 août B6，Sart-Tilman，4000 列日，比利时。 c 意大利锡耶纳大学医学生物技术系，I-53100 锡耶纳。来自结构生物学研究所 - Jean-Pierre Ebel，UMR5075 CNRS，CEA，约瑟夫傅立叶大学，41 rue Jules Horowitz，38027 Grenoble cedex 1，法国。 e EMBL Outstation c/o DESY，Notkestrasse 85，D-22603 汉堡，德国。 f 安纳多鲁大学药学院药物化学系，26470 埃斯基谢希尔，土耳其。 g 德国尤斯图斯李比希大学跨学科研究中心生物化学与分子生物学系主任，Heinrich-Buff-Ring 26-32，D-35392 吉森，德国。 h UMR8226，法国国家科研中心，皮埃尔和玛丽居里大学，物理化学生物学研究所，皮埃尔和玛丽居里街 13 号，75005 巴黎，法国。 i UMR8261，法国国家科研中心，巴黎狄德罗大学，物理化学生物学研究所，皮埃尔和玛丽居里街 13 号，75005 巴黎，法国。 1 现地址：Symbiose Biomaterials SA，GIGA Bât. B34, 1 avenue de l'Hôpital, 4000 列日, 比利时。 2 现地址：法国克莱蒙费朗化学研究所，UMR6296 CNRS，克莱蒙奥弗涅大学，63000 克莱蒙费朗，法国。 3 现地址：昆士兰大学化学与分子生物科学学院，圣卢西亚，布里斯班，昆士兰州 4072，澳大利亚。 4 现地址：CERN，HSE/SEE/SI，CH-1211 Geneva 23，瑞士。 *通讯作者：电话：+33-(0)4 11 75 96 03；传真：+33-(0)4 11 75 96 41。电子邮件地址：jean-francois.hernandez@umontpellier.fr (J.-F. Hernandez)； laurent.gavara@umontpellier.fr（L.加瓦拉）。
军事飞行期间飞行员的体液平衡
我们在 2014 年 2 月至 5 月期间进行了一项前瞻性观察研究。这项研究包括以色列空军 (IAF) 飞行学院以及教学和作战中队的 48 名参与者。中队包括固定翼运输机（Beechcraft Bonanza 和 King Air）、运输直升机（Blackhawks）和战斗机（Skyhawks 和 Falcon F16B）。我们排除了女性飞行员，因为 IAF 中的女性飞行员数量非常少，并且激素和月经状态的变化可能会影响体液平衡。7 我们还排除了正在服用任何药物或生病的飞行员。所有参与者均已获得知情同意。本研究已获得以色列国防军医疗队机构审查委员会的批准。所有参与者在飞行前均使用尿液试纸测量比重（SG，通过 Cobas 的 Combur10-Test 目测；尿液 SG 高于 1.020 被认为是脱水），并在仅穿着内衣的情况下使用电子秤（由 Beurer manufacturing, Golborne, UK）测量体重（以千克为单位，四舍五入到最接近的 100 克）。飞行员完成了一份问卷，其中包括有关计划飞行的数据、飞行前一晚的睡眠时间以及他们是否在飞行前 24 小时内进行过锻炼。身高是从医疗记录中获得的，BMI 的计算方法是体重（千克）除以身高（米）的平方。飞行是常规中队计划的一部分，并非由调查人员设计的。飞行后数据包括仅穿着内衣时用同一电子秤测量的体重、尿液试纸测量比重，以及一份填写完整的问卷，其中包括有关飞行期间食物和液体摄入量和排尿的数据，以及实际飞行细节。飞行前后对飞行员在飞机上摄入的食物和液体进行了称重。每次飞行时，使用气象袖珍仪表（Kestrel 1000 风速计，明尼阿波利斯，明尼苏达州）在地面测量环境热应激，并用热应激指数表示。飞行期间的液体损失计算为飞行前体重加上液体和食物摄入量，再减去飞行后体重。结果进一步根据飞行时间（以分钟为单位）进行标准化。我们认为体重减轻 1% 是有意义的体液流失。统计分析采用 SPSS v.22（IBM，纽约州阿蒙克）进行。统计显著性定义为 P , 0.05。
太阳能模块的输出通常夸大了
弗劳恩霍夫太阳能系统研究所的研究团队ISE评估了该研究所校准实验室Callab PV模块的70,000多个电动汽车模块的功率测量，自2012年以来。在此过程中，研究人员发现，自2017年以来，PV模块制造商的性能数据与研究所的测量结果之间的负差异一直在增加。直到2016年，在实验室中平均测量的功率比制造商承诺的要多。从那时起，在2020年至2023年的情况下出现了负趋势，导致平均功率降低约1.3％。2024年的最新数据显示出轻微的周转。Fraunhofer ISE的Callab PV模块自2012年以来一直在测试超过70,000个太阳能模块。为了全面审查性能一致性，该研究所的研究学家介绍了这一广泛的数据集，并分析了1034个在标准化条件下从单晶硅PV模块中进行的1034个收集的性能测量。对PV模块的功率测量值的分析表明，从2012年到2016年，在通常的部分中存在测量偏差；差异的平均水平不到百分之一。尤其是正常测量的正偏差。在2016年，制造商的功率特异性与研究所实验室中测得的功率之间的差异平均为0.6％。“从那以后，数据显示出负面趋势，”弗劳恩霍夫ISE的分离模块表征和可靠性的负责人丹尼尔·菲利普（Daniel Phillip）说。” 2023年，这在制造商的规范和我们对约1.3％的审查之间的负面偏差达到顶点。几乎没有观察到积极的偏差。”去年，研究科学家发表了有关经纪人指定的权力和实验室中的权力的统计数据在本周在Bad Staffelstein举行的第40届PV研讨会上，他们正在提供有关功率符合性的最新数据，该数据现在还包括2024年收集的数据。“在2024年，我们遇到了轻微的趋势逆转，但平均强的负偏差为1.2％，”丹尼尔·菲利普（Daniel Philipp）解释说。这可能表明制造公司已经意识到“乐观”功率等级的趋势是一个问题。“如果我们假设我们的数据代表了德国安装市场，则表现不佳1.2％，额外的16.2吉瓦在2024年
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
征文工作和组织中的时空模式
工作和组织性质的不断演变，在各种组织领域和职业中催生出多种前所未有的时空模式，尤其是在疫情加速数字技术的采用之后。人们越来越认为，当代某些形式的工作是一种“随时随地”发生的“短暂而不稳定的连接活动”（de Vaujany 等人，2021 年，第 688 页），而其他形式（如护理工作和建筑工作）则相反，仍然受到时间和空间的高度限制。与此同时，疫情进一步刺激了人们从事白领/专业工作的方式的变化，尤其是在组织中。这挑战了传统的以时间和空间为基础的工作理解，例如在办公室，工作量和日程安排以时钟为标志（Gregg 和 Kneese，2019 年）。相反，生产力与物理位置和规定的时间脱节，增加了“组织的地形”（Beyes 和 Holt，2020 年）。尽管我们最近目睹了工作结构、实践和关系以及工作模式和人们在工作中互动方式的深刻变化（例如，Bertolini、Fullin 和 Pacetti，2022 年；Cappelli 和 Keller，2013 年；Eurofound，2023 年），但这些转变尚未在理论和实证上得到充分探索和理解。例如，在传统的从属就业环境（例如，公共部门）中，远程工作的普及和更短的工作周的采用，以及在自由职业和按需工作中发现的其他混合形式的空间和时间管理，这些最终导致了“数字游牧主义”的概念（例如，Aroles、Granter 和 de Vaujany，2020 年）。或者，再考虑一下协作或共享工作空间的兴起和正常化（例如，Resch、Hoyer 和 Steyaert，2021 年）（包括联合办公空间、晶圆厂实验室、办公室咖啡厅，还有火车和地铁），其基础是这样的理念：组织在流动的环境中运作，处于新旧组织实践的交汇处（Schreyögg 和 Sydow，2010 年），跨越不确定的行动领域（Child 和 McGrath，2001 年），以及在瞬态关系的动态中（O'Mahony 和 Bechky，2008 年）。在这样的框架下，技术可以发挥核心作用，但甚至可以——相当矛盾的是——被视为理所当然（Sorrentino、Tirabeni 和 Toraldo，2022 年），这一考虑值得进一步思考。此外，生活与工作、生产与消费、自主工作与从属工作、有偿工作与无偿工作之间的传统界限正在变得模糊，这正在改变工作实践，重新定义工作场所互动的框架（Fineman，2012 年）。与更传统的工作方式不同，新的工作模式经常在既定的制度化就业框架之外实施（OECD，2018 年），从而导致工作多样化
元素强化学习方法用于自适应资源优化
摘要 - 随着无线网络的增长，可以支持更复杂的应用程序，开放无线电访问网络（O-RAN）架构具有其智能RAN智能控制器（RIC）模块，成为实时网络数据集合，分析，分析以及包括无线电资源块和下降链接电源在内的网络数据收集，分析和动态管理的至关重要的解决方案。利用人工智能（AI）和机器学习（ML），O-Ran解决了具有前所未有的效率和适应性的现代网络的可变需求。尽管在使用基于ML的策略进行网络优化方面取得了进展，但仍然存在挑战，尤其是在不可预测的环境中资源的动态分配中。本文提出了一种新型的元强化学习（Meta-DRL）策略，灵感来自模型 - 现象元学习（MAML），以推动O-RAN中的资源块和下行链路分配。我们的方法利用虚拟分布式单元（DUS）和元DRL策略来利用O-RAR的分类架构，从而实现了适应性和局部决策，从而大大提高了网络效率。通过集成元学习，我们的系统迅速适应了新的网络条件，实时优化了资源分配。这将导致19。与传统方法相比，网络管理性能的增长8％，推动了下一代无线网络的功能。I. I Trattuction通过开放无线访问网络（O-RAN）体系结构，尤其是其RAN Intelligent Controller（RIC）模块[1]，[2]大大增强了无线网络以支持多样化和苛刻应用程序的发展。这些模式通过智能资源管理和复杂的控制技术增强网络功能，对于通过实现实时数据收集和分析提供高级服务至关重要[1]。此外，将人工智能（AI）和机器学习（ML）整合到这些模块中，有助于动态资源分配，提高操作效率并适应快速变化的条件。这项创新的核心，RIC模块采用开放式和标准化的接口进行实时和非实时控制，从而使网络更加智能，完全虚拟化和可互操作[3]。ML的策略，尤其是对于自适应网络的形象，在无线网络的动态领域至关重要。RIC使用关键绩效指标（KPI）并执行实时服务分析的能力使NET工作能够适应动态的波动需求。尽管对基于ML的权力和资源分配进行了深入的研究，但在不可预测的条件下管理实时资源管理的复杂性
履行《与贸易有关的知识产权协议》第 31 条之二的承诺
引言 在药品可及性 1 和药品专利之间取得平衡是可取的，但也是艰巨的。2 在整个 20 世纪，世界各地的立法者都在努力在通过专利制度刺激新医学发明的发展与确保公民能够以可承受的价格获得改善生活的治疗之间取得平衡。3 他们的努力产生了各种各样的解决方案，这些解决方案反映了社会、政治和经济现实中潜在的异质性。一端是拥有私有化医疗保健系统和无限制药品专利性的司法管辖区；4 另一端是拥有全民公共医疗保健但完全禁止医药专利的国家。5 介于两者之间的是名副其实的中间立场，通常将部分补贴的医疗保健与对药品专利的狭隘保护相结合。6 专利的强制许可 7 往往是这些复杂拼图中的一个基本组成部分。 8 强制许可 (CL) 有着悠久的历史，它在各个司法管辖区都具有共同的核心：强制许可是政府允许公共或私人实体在未经专利持有人同意的情况下利用专利主题的一种形式。 9 强制许可是对专利专有性质的一个有意义的例外。它们放松了专利权人对受保护发明商业化的完全控制。 10 在努力实现药品获取和药品专利之间的平衡时，各国以不同的方式依赖强制许可。一些国家纯粹将其用作一种补救措施，以惩罚收取过高价格或人为限制供应的专利权人。其他司法管辖区则更进一步 1 在本文中，我们使用“药品”和“药物”这两个词的同义词。 2 分析药物发明的专利保护与药品获取之间界面的学术研究非常多。另请参阅 E LLEN FM'TH OEN，私人专利与公共卫生：改变知识产权规则以获得药品 (2016)；V ALBONA M UZAKA，知识产权与药品政治；Frederick M. Abbott & Jerome H. Reichman，多哈回合的公共卫生遗产：根据经修订的 TRIPS 条款生产和传播专利药品的战略，10 J. IN T. E CONOMIC L AW 921 (2007)；Frederick M. Abbott，世贸组织药品决定：世界药品贸易与公共健康保护，99 AM。 J. I NT ' L L. 317 (2005)。3 参见下文注释 91-103 及正文。4 参见下文注释 92-93 及正文。5 参见下文注释 101-103 及正文。6 参见下文注释 93-101 及正文。7 在本文中，我们将“专利强制许可”和“专利强制许可”分别缩写为“强制许可”和“强制许可”。8 参见下文注释 95、116-120 和正文。9 参见下文注释 94-115 和正文。10 参见 Daniel R. Cahoy，Breaking Patents，32 M ICH. J. I NT' L L. 461 (2011)；Cynthia M. Ho，Unveiling Competing Patent Perspectives，46 H OUS. L. R EV. 1047 (2009)。