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Ulixertinib 针对 MAPK 的机会窗口试验...
背景 • Ulixertinib 是一种细胞外信号调节激酶家族激酶 (ERK1 和 ERK2) 的小分子抑制剂，目前正在开发为一种新型抗癌药物。 • 在 ulixertinib 治疗晚期实体恶性肿瘤的 I/II 期研究中，已观察到中枢神经系统 (CNS) 抗肿瘤反应。 • 我们假设 ulixertinib 可以穿过完整的血脑屏障 (BBB)，并将改善 MAPK 激活的神经胶质瘤的反应。 • 该试验最初包括成人 NF1 相关神经胶质瘤和 CIC 突变少突神经胶质瘤，因为我们之前已证明 NF1 肿瘤中的 MAPK 信号传导增强，并且在 CIC 突变型与 CIC 野生型少突神经胶质瘤的临床前模型中对 MAPK 抑制的敏感性增加。 • 鉴于患者招募缓慢，试验现已修改为包括所有具有 MAPK 激活的神经胶质瘤。
ERK 抑制剂 Ulixertinib 可在体内和体外抑制高风险神经母细胞瘤生长
1 美国华盛顿哥伦比亚特区 20010 美国儿童国家医院儿童国家研究所癌症和免疫学研究中心 2 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院丹·邓肯癌症中心德克萨斯儿童医院儿科 3 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院先进技术核心/研究办公室 4 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院分子与细胞生物学系 5 美国华盛顿哥伦比亚特区 20010 美国乔治华盛顿大学医学与健康科学学院儿科 6 美国德克萨斯州金斯维尔市德克萨斯农工大学兰格尔药学院 78363 美国纽约州皇后区圣约翰大学药学院与健康科学系药学科学系 11439 jhfoster@bcm.edu (JHF)；jyang1@childrensnational.org (JY)；电话：+1-832-822-4556 (JHF)；+1-202-476-5772 (JY)† 这些作者对这项工作的贡献相同。
rnagenesis：增强RNA序列产生和结构见解的基础模型
急性髓样白血病（AML）是一种遗传异质性恶性肿瘤，其特征是髓样前体细胞的克隆膨胀。基因组分析的进步增强了我们对AML发病机理的理解，从而鉴定了复发突变，包括TP53，FLT3，MUC4，RAS，RAS和IDH1/2。这些突变显着影响治疗反应和预后，TP53突变赋予了较差的结果和对常规疗法的抵抗力。尽管基于Venetoclax的方案出现了，但阻力机制仍然存在，因此需要发展新型的治疗策略。本研究旨在研究药物组合使用体外AML细胞系和体内斑马鱼胚胎异种移植模型的AML治疗的功效。具体来说，我们专注于两种药物组合。 Pan-RAF抑制剂LY3009120与MTOR抑制剂Sapanisertib（指定为LS）和JAK1/2抑制剂ruxolitinib结合使用ERK抑制剂Ulixertinib（指定为RU）。该研究整合了实时细胞活力测定，异种移植成像和基因组分析，以评估药物疗效并探索治疗反应与突变谱之间的相关性，尤其是TP53，FLT3和MUC4突变。与基于Venetoclax的治疗可降低AML细胞系的细胞活力相比，LS和RU这两种组合都表现出了优异的功效。LS组合显示MOLM16和SKM细胞中细胞活力的显着降低，而RU表现出可比的功效，毒性较低。在斑马鱼胚胎中，LS组合有效地抑制了异种移植的人AML细胞的增殖，这表明荧光信号降低，表明细胞死亡。RU组合还破坏了生存信号通路，显示了作为治疗策略的希望。此外，在药物反应和突变谱之间确定了与TP53，FLT3和MUC4突变之间的相关性，从而显着影响对LS和RU组合的敏感性。这些发现支持LS和RU作为当前临床方案的有效替代方案的进一步发展，对个性化AML治疗的影响。