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基于 CRISPR/Cas9 的小鼠基因组编辑揭示了 13 个睾丸
1 日本大阪大学微生物疾病研究所实验基因组研究系，2 日本大阪大学医学研究生院，3 美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院药物发现中心，4 美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院病理学和免疫学系，5 日本大阪大学药学研究生院，6 日本名古屋名古屋市立大学医学研究生院比较与实验医学系，7 日本茨城县筑波市筑波大学医学院解剖学与胚胎学系，8 美国德克萨斯州休斯顿休斯顿大学克利尔莱克分校生物与生物技术系，9 日本东京大学医学科学研究所
基因组表征揭示卢旺达马尔堡病毒的传播动态 1
保留所有权利。未经许可不得重复使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 11 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.11.01.24316374 doi：medRxiv 预印本
CTCF 拓扑边界的解剖揭示了增强子-致癌基因调控的原理
增强子-基因通讯依赖于拓扑关联域 (TAD) 和由 CCCTC 结合因子 (CTCF) 绝缘子强制执行的边界，但其潜在的结构和机制仍然存在争议。在这里，我们研究了一种通常隔离成纤维细胞生长因子 (FGF) 致癌基因但在胃肠道间质瘤 (GIST) 中被 DNA 高甲基化破坏的边界。该边界包含一系列 CTCF 位点，可强制相邻的 TAD，一个包含 FGF 基因，另一个包含 ANO1 及其推定的增强子，它们在 GIST 及其可能的起源细胞中具有特异性活性。我们表明，边界中四个 CTCF 基序的协调破坏会融合相邻的 TAD，允许 ANO1 增强子接触 FGF3，并导致其强烈诱导。高分辨率微 C 图揭示了 ANO1 增强子和 FGF3 启动子中的转录起始位点之间的特定接触，这种接触与 FGF3 诱导呈定量关系，因此接触频率的适度变化会导致表达的强烈变化，与因果关系一致。
单方面中风：基于计算机的评估发现了非外边和对比的视觉缺陷
目的：单侧中风的患者通常显示出半剧位的疏忽或较温和的对比性视觉缺陷，但在空间上也有非上侧面化的视觉缺陷。本研究的目的是比较左右半球中风患者的空间偏侧（即相反）和非外边（即一般）视觉缺陷。方法：参与者包括左半球（LH组，n = 20）或右半球（RH组，n = 20）和20个健康对照组的40例慢性单侧中风患者。为了评估对侧缺陷，我们使用了传统的纸笔取消任务（铃铛测试）和侧向目标计算机任务。为了评估非外边缺陷，我们开发了一种新型的大屏幕（173×277厘米）的计算机方法，即“球雨”任务，具有移动的视觉刺激和快节奏的要求，以选择性注意。结果：根据取消任务，没有相反的视觉缺陷。然而，在侧向目标计算机任务中，在双边试验中，RH患者比右侧目标更明显地错过了左侧。这种遗漏分布与对照和LH患者的遗漏分布有显着不同。在评估非侧向注意力的评估中，RH和LH患者的球降雨目标明显超过左侧和右半野对照。结论：基于计算机的评估敏感地揭示了单侧中风中视觉障碍的各个方面。右半球中风的患者表现出非外边的视觉不引起注意力。在右半球中风中，这些症状可能伴随着微妙的对比视觉缺陷，这些缺陷在取消任务中尚未引起人们的注意。
基于活动的CRIS扫描发现DNA甲基化维护机械的变构
抽象变构可以动态控制蛋白质功能。一个范式的例子是DNA甲基化维持的紧密策划过程。尽管变构站点具有根本的重要性，但它们的识别仍然是高度挑战。在这里，我们对基于基于活动的抑制剂Decitabine的基本维护甲基化机制进行了CRISPR扫描，以发现调节DNMT1的变构机制。与非共价DNMT1抑制相反，基于活性的选择暗示了DNMT1功能中催化结构域以外的许多区域。通过计算分析，我们从活跃位点的DNMT1远端中识别出涵盖多层自身抑制性界面和未表征的BAH2结构域的突变的远端突变点。我们将这些突变表征为功能获得，表现出增加的DNMT1活性。将我们的分析推送到UHRF1中，我们辨别了多个域中的功能收益突变，包括跨自抑制性TTD – PBR界面的关键残基。共同研究了基于活动的CRISPR扫描以提名候选变构站点的实用性，更广泛地介绍了新的分析工具，从而进一步完善了CRISPR扫描框架。
机器学习揭示了生产宿主链霉菌Albidoflavus
链霉菌Albidoflavus是一种流行且遗传上的平台菌株，用于通过异源生物合成基因簇（BGC）的表达进行自然产物发现和生产。然而，其转录调节网络（TRN）及其对继发代谢的影响尚不清楚。在这里，我们通过将独立的组件分析应用于来自内部和公共资源的218个高质量RNA-SEQ转录组的纲要，通过将独立的组件分析应用于88个独特的增长条件，来表征其TRN。我们获得了78个独立调制的基因集（imodulons），这些基因（imodulons）在定量地描述了跨不同条件的TRN及其活性状态。Through analyses of condition-dependent TRN activity states, we (i) describe how the TRN adapts to different growth conditions, (ii) conduct a cross-species iModulon comparison, uncovering shared features and unique characteristics of the TRN across lineages, (iii) detail the transcriptional activation of several endogenous BGCs, including surugamide, minimycin and paulomycin, and (iv) infer potential functions of 40% albidoflavus基因组中未表征的基因。我们的发现提供了对Albidoflavus的TRN的全面和定量的理解，为进一步的探索和实验验证提供了知识库。
DNA甲基化在两个鸣禽及其天然发生的F1杂种
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年1月20日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.17.576037 doi：Biorxiv Preprint
人类肠道微生物组的荟萃分析发现了疾病之间共享和不同的微生物特征 通过罕见的短链脂肪酸性细菌的财团，增强了肠道微生物组营养不良和减轻DSS诱导的结肠炎 动态强化学习揭示了奖励学习过程中战略的时间依赖性转变 大象诱导多能干细胞的推导 parasurf
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2024年2月29日。 https://doi.org/10.1101/2024.02.27.582333 doi：Biorxiv Preprint
ASHG 2023海报摘要
PB 1003 A biobank catalogue of transcriptomes and associated genetic effects based on 2,000 subjects uncovers the causal effects of Middle Eastern genetic variation and uncovers novel disease mechanisms .............................................................................................................................................................. 142
对基于 CRISPR 的转录激活因子进行系统比较，揭示增强子-启动子相互作用的基因调控特征
基于核酸酶失活 CRISPR/Cas (dCas) 的系统已成为一种强大的技术，可以综合重塑人类表观基因组和基因表达。尽管这些平台的采用越来越多，但它们的相对效力和机制差异尚未完全表征，特别是在人类增强子-启动子对中。在这里，我们系统地比较了最广泛采用的基于 dCas9 的转录激活因子，以及由与人类 CBP 蛋白催化核心融合的 dCas9 组成的激活因子，以及人类增强子-启动子对。我们发现这些平台在不同人类细胞类型中显示出不同的相对表达水平，并且它们的转录激活效率因效应域、效应子募集结构、靶位点和细胞类型而异。我们还表明，每种基于 dCas9 的激活剂都可以诱导增强子 RNA (eRNA) 的产生，并且这种 eRNA 诱导与同源启动子的下游 mRNA 表达呈正相关。此外，我们使用基于 dCas9 的激活剂来证明人类增强子和启动子之间可以存在内在的转录和表观遗传互惠性，并且可以通过将基于 dCas9 的转录激活剂靶向增强子来合成驱动增强子介导的下游启动子的追踪和参与。总之，我们的研究为增强子介导的人类基因表达控制和基于 dCas9 的激活剂的使用提供了新的见解。