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冷冻揭示了NAV1的前所未有的结合位点。 ...
摘要电压门控钠（Na V）通道Na V 1.7由于其参与人类疼痛综合征，已被确定为潜在的新型镇痛靶标。然而，临床上可用的Na V通道阻断药物在9个Na V通道亚型中没有选择性，Na V 1.1 – Na V 1.9。此外，当前已知的Na V 1.7亚型选择性抑制剂（芳基和酰基磺胺）的两个已知类别具有不良特征，可能会限制其发育。到这一点理解Na v 1.7抑制剂的酰基磺酰胺类别的结构 - 活性关系，例如临床开发候选GDC-0310的例证，仅基于芳基磺胺酰胺抑制剂的单个共晶体结构，与电压 - 传感 - 感应 - sensing-sensing-sensing-sensing-domain domain domain 4（vsd4（VSD4）。为了推进针对Na V 1.7通道的抑制剂设计，我们使用低温电子显微镜（Cryo-EM）追求高分辨率结合的Na V 1.7-VSD4结构。在这里，我们报告了GDC-0310通过与芳基磺胺酰胺抑制剂类结合姿势正交结合模式与Na V 1.7-VSD4接合，该模式识别Na V通道中的可预见的未知配体结合位点。这一发现实现了一种新型杂种抑制剂系列的设计，该系列桥接了芳基 - 磺胺酰胺结合口袋，并可以产生具有实质性分化的结构和特性的分子。总体而言，我们的研究强调了使用迭代和高分辨率结构引导的抑制剂设计来追求挑战性药物靶标的冷冻EM方法的力量。这项工作还强调了膜双层在优化靶向VSD4的选择性NA V通道调节器中的重要作用。
前所未有的血液生物标志物助力 ALS 药物获批
美国食品药品管理局（FDA）批准Biogen公司的Qalsody（tofersen）用于治疗一种罕见的肌萎缩侧索硬化症（ALS），这对有望从这种反义药物中受益的少数患者来说是个好消息。作为第一个基于血液中的神经元损伤标志物获得批准的ALS药物，该药物还具有更广泛的意义。Qalsody的获批与其降低血浆神经丝轻链（NfL）——一种神经元损伤生物标志物——水平的效果有关，而不是与其临床疗效的确凿证据有关。实际上，该药物未能以统计学意义达到3期关键试验的主要终点，但其降低NfL水平的能力足以让监管机构相信它是有效的。这为该领域的许多其他药物开发商树立了一个重要的先例（表1）。 Qalsody 是 Biogen 从 Ionis Pharmaceuticals 获得许可的，是第四个获得批准的 ALS 药物，之前三个药物分别是 Rilutek（利鲁唑）、Radicava（依达拉奉）和 Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺熊二醇），这些药物对病情进展都有一定程度的抑制作用。这些药物的作用机制在分子水平上不如 Qalsody 那样精确：该药物可降低超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 的突变形式，SOD1 是一种防止氧化损伤的酶。发生突变时，有毒蛋白质聚集体的存在和酶的功能丧失都可能导致疾病病理。Qalsody 的批准依赖于大量独立研究，这些研究表明高水平的 NfL 与病情快速进展和早期死亡有关。NfL 是一种圆柱形的神经丝，大量存在于神经元的细胞质中。任何形式的神经元损伤都会导致 NfL 释放到脑脊液和血浆中，这很容易测量
新一代具有前所未有的计时分辨率的新一代SIPM的设计注意事项
摘要：光子探测器获得精确的时序信息的潜力在许多领域，PET和CT扫描仪中在医学成像和粒子物理探测器等等等中的重要性越来越重要。的目标是增加pet扫描仪的敏感性，并通过对每个事件的真实空间点以及未来粒子加速器设定的限制来进一步飞跃，需要进一步飞跃基于闪烁器的电离仪，最终将picoseConds Restolution延伸到几个picoseconds submevs submev subs Mev subs subs subme sev subme subs submev subme sups subme sev subs subs subs subs subsove suble of pet扫描仪的敏感性。尽管几个制造商在过去十年中取得了令人印象深刻的进展，但SIPMS的单个光子时间分辨率（SPTR）仍在70-120 PS FWHM范围内，而10 ps的值则是10 ps或更少的值。这样的步骤需要与传统方法和新技术的发展进行中断。将纳米素化学的非凡潜力与现代微电子学和3D电子整合所采用的新方法相结合的可能性为开发新一代基于过度的sipms的新观点和空前的光相位效率和计时分辨率开发了新一代的观点。
从计划到影响三：在前所未有的时期将痴呆症作为优先事项
该病毒在 65 岁以上人群、患有基础疾病（尤其是非传染性疾病）人群以及更令人心寒的护理机构居民中的死亡率较高，这让人们意识到，我们所倡导的群体是全球最脆弱的群体之一。同时也是最不受重视的群体之一。随着报告开始大量涌入——首先来自菲律宾和意大利，然后来自世界各地——医生在将患者送入重症监护病房时被迫做出分诊决定，我们难以置信地看着这一切。英国 NICE 指南建议使用临床虚弱量表，该量表已更新，专门包括痴呆症（据我们所知，其他地方没有包括）。然而，这仍然鼓励根据年龄做出直接决定，这体现了我们内心深处一直知道的事实，即年龄歧视仍然被认为是完全可以接受的。在所有其他国家/地区，这些床边生死攸关的决定都交给了劳累过度且勇敢的医生、护士和护理人员——无论床边在哪里。
RADx Tech：以前所未有的速度和规模提供 COVID-19 诊断技术
结论................................................................................................................................ 8
应对前所未有的电力需求增长，迈向净零排放
在美国努力应对气候危机之际，迫切的脱碳动力与管理短期电力负荷增长的直接挑战形成了鲜明对比。近期《通胀削减法案》（IRA）、《基础设施投资与就业法案》（IIJA）和《芯片与科学法案》等法案旨在激励清洁能源供应链回流，这引发了一些新的负荷需求，其中许多需求需要全天候稳定供电。数据中心的激增也是短期负荷增长的主要驱动力，而人工智能的快速扩张也加剧了它们的负荷需求。从中长期来看，汽车、热泵和一些工业过程等终端用途的电气化程度提高使问题更加复杂。为了利用这些经济发展机会，各州和地区正在寻求创造性的解决方案来应对负荷增长，例如建设电网基础设施和投资加速清洁能源创新的项目。
管理前所未有的电力需求增长到净零排放的道路
随着美国致力于解决气候危机的努力，与管理接近任期电力负荷增长的紧迫挑战形成了鲜明的对比。最近在立法中重新新的清洁能源供应链的激励措施，例如《降低通货膨胀法》（IRA），《基础设施投资和就业法案》（IIJA）以及《筹码与科学法》（IIJA）和《筹码与科学法》（CHIPS and Science Act）已促使其中一些新的负载需求，其中许多要求将需要24/7的公司权力。数据中心的增殖也是近期负载增长的主要驱动力，AI的快速扩张正在加剧其负载要求。在长期到长期，最终用途的电气化增加，例如车辆，热泵和某些工业过程，使问题更加复杂。为了利用这些经济发展机会，各州和地区正在寻求创造性的解决方案来应对负载增长，例如建立网格基础设施以及投资加速清洁能源创新的项目。
零售商和品牌应如何在前所未有的变革中重塑增长路径
尽管在前一年重新开放边境后经历了温和复苏，但香港零售业在 2024 年仍面临阻力。2024 年上半年，市场一直在努力应对 6.6% 的下滑。这一挫折可以归因于出境游增加、强势本币影响内地游客的购买力以及香港居民北上消费的显著增长。零售商还面临人才短缺的问题，特别是在客户关系管理和数据分析等领域，而这些领域对于推进全渠道零售业务至关重要。不断变化的消费格局凸显了零售商迫切需要迅速适应以保持竞争力，同时也需要政府加强政策支持。
血浆硝化钛膜的前所未有的热稳定性高达1400°C
在高温下表现出结构稳定性的难治性金属纳米结构引起了人们对新兴应用的巨大兴趣，例如热质量，热伏耐托（TPV），太阳能热，热电，热电，，太阳能电气，太阳能型生成应用。[1-19]然而，尽管散装金属的熔点熔点高得多，但这些金属制成的纳米结构在高温下比其散装柜台更容易受到形态变化的影响。这主要是由于较大的表面量比导致纳米结构的表面能增加[20]，从而驱动了与环境气体和质量扩散的氧化还原反应，从而导致结构衰减。这些纳米结构的固有的热实例阻碍了其在高于1200°C的温度下的靶向应用[21–25]此外，高温等离子/光子应用所需的材料是高度挑战性的。在高温下，光谱选择性和结构稳定性的结合仅在一小部分可用的材料选择中。
在这前所未有的时期，您关键的 30/60/90 天发展战略
2019 年 12 月 关系紧密的机构受到的影响最小。机构可能需要调整短期时间表（例如 3-4 周）。大多数慈善机构不会看到长期影响。筹款工作不应停止或搁置。