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原创文章 Fedratinib 和 gandotinib 诱导细胞凋亡并增强酪氨酸激酶抑制剂对人类肥大细胞的疗效
摘要：肥大细胞增多症的特征是肥大细胞 (MC) 在各个器官中异常积聚。在大多数患者中，该疾病是由 KIT D816V 突变引起的，导致 KIT 受体激活并随后启动下游信号传导，包括 JAK/STAT 通路。近年来，针对 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已用于治疗系统性肥大细胞增多症；然而，总体反应率通常不够。在本研究中，我们调查了针对 JAK/STAT 通路是否可能是治疗肥大细胞增多症的一种新方法。使用携带 KIT D816V 突变的人类肥大细胞系和人类原代脐带血衍生的肥大细胞，我们检查了不同 JAK 抑制剂的效果。我们的研究结果表明，JAK 抑制剂 fedratinib 和 gandotinib 降低了 KIT D816V 阳性 MC 系（HMC- 1.2 和 ROSA KIT D816V ）的活力、减少增殖并诱导细胞凋亡。相反，芦可替尼、巴瑞替尼、upadacitinib 和 abrocitinib 未影响 MC 功能。fedratinib、gandotinib 和两种 TKI avapritinib 和 midostaurin 的联合治疗比单独使用 TKI 治疗更有效。Fedratinib 还诱导细胞凋亡并增强 TKI 在原发性脐带血衍生 MC 中的疗效。这些结果表明，fedratinib 和 gandotinib（而非本研究中使用的其他 JAK 抑制剂）可以抑制 KIT D816V 突变体和 KIT WT MC 的活力并诱导细胞凋亡并增强 TKI 的作用。这些发现建议探索 fedratinib 和 gandotinib 作为肥大细胞增多症的新治疗选择。
FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的特性：2023 年更新
由于包括癌症在内的许多疾病中蛋白激酶活性失调，该酶家族已成为 21 世纪最重要的药物靶点之一。FDA 批准了 72 种治疗药物，针对大约二十几种不同的蛋白激酶，其中三种药物于 2022 年获得批准。在批准的药物中，有 12 种靶向蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，四种针对双特异性蛋白激酶 (MEK1/2)，16 种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，40 种靶向受体蛋白酪氨酸激酶。数据表明，其中 62 种药物用于治疗肿瘤（57 种针对乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，10 种针对白血病等非实体瘤，4 种同时针对实体瘤和非实体瘤：阿卡替尼、伊布替尼、伊马替尼和米哚妥林）。四种药物（阿布替尼、巴瑞替尼、托法替尼、乌帕替尼）用于治疗炎症性疾病（特应性皮炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎）。在 72 种获批药物中，有 18 种用于治疗多种疾病。以下三种药物于 2022 年获得 FDA 批准用于治疗这些特定疾病：阿布替尼（特应性皮炎）、富替巴替尼（胆管癌）、帕克替尼（骨髓纤维化）。除奈他舒地尔、替西罗莫司和三拉西利布外，所有 FDA 批准的药物都是口服有效的。本综述总结了所有 72 种 FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的物理化学性质，包括亲脂性效率和配体效率。
JAK抑制剂，治疗难治性的新玩家...
已获得知情同意。类风湿关节炎被诊断并用类固醇，非类固醇炎症药和甲氨蝶呤对常规治疗。在内窥镜检查过程中观察到血管结肠模式降低，而组织学评估表明，固有层中燃料细胞的数量增加，并且在创伤性CD3阳性淋巴细胞中增加了诊断LC的诊断。非甾体治疗降低。她没有接受任何其他药物。budesonide和全身性皮质类固醇（泼尼松龙/天的泼尼松龙）对腹泻没有影响。在12个月后，她的类风湿关节炎开始了抗TNF疗法，但这也没有影响腹泻。腹泻持续存在，对她的生活质量产生了重大影响，而LC也可以在组织学上固定（在4年内不少于5个手术），直到她的类风湿关节炎对抗TNF治疗的反应却失去了反应。为了更好地控制类风湿病，她被切换到upadacitinib（UPA），一种选择性的Janus激酶抑制剂-1（JAK 1）抑制剂（每天15 mg），而出乎意料的是，她的腹泻在几天内就解决了。UPA启动5个月后，内窥镜评估显示正常的粘膜和组织学病变的完全归一化。开始后十六个月，患者仍然没有Di arhea，并继续以15毫克/天的速度持续。MC的病因和病理生理学并不是很好，但MC显示了T甘油1（Th1）粘膜细胞因子谱。干扰素-γ（IFN-γ）是CC中的主要细胞因子，但是LC中的TNF-α以及Terleukin（IL）-8和IL-15中的mRNA水平升高。
巨噬细胞由JAK抑制剂重新编程依赖于MAFB
抽象单核细胞衍生的巨噬细胞在炎症性疾病中起关键的致病作用。在类风湿关节炎（RA）的情况下，存在特定的滑膜组织浸润巨噬细胞亚群与活性疾病或炎症分辨率有关。JAK抑制剂（JAKI）是第一个靶向合成疾病改良的抗疾病药物（TSDMARD），批准用于治疗与生物制剂具有可比疗效的RA。然而，目前尚不清楚jaki对巨噬细胞规范和分化的影响。我们已经分析了Jaki对RA患者的人外周血单核细胞亚群的转录和功能效应，以及通过粒细胞衍生的巨噬细胞的分化，由粒细胞 - 巨噬细胞刺激性刺激因子（GM-CSF）促进，这是一种促进RA的发育和发育生产的因素。我们现在报告说，jaki upadacitib恢复了RA患者外周血单核细胞亚群的平衡，并以剂量依赖性的方式恢复了巨噬细胞的偏向巨噬细胞。upadacitib处理的巨噬细胞显示出定义与体内平衡/炎症分辨率相关的滑膜巨噬细胞的基因的阳性富集。具体而言，upadacitinib治疗的巨噬细胞表现出明显升高的MAFB和MAFB调节基因的表达，GSK3β的抑制性磷酸化升高，并且在通过致病性刺激激活后显示出抗炎性细胞因子。这些结果也通过暴露于其他Jaki（Bariticinib，Tofacitinib）的巨噬细胞共享，但在TYK2抑制剂Deucravacitinib的存在下也没有。从整体上讲，我们的结果表明，Jaki促进了巨噬细胞的重新编程，以获取更具反炎/促分辨率的特征，这种效果与Jaki增强MAFB表达的能力相关。
在类风湿关节炎注册的国际合作中，对JAK抑制剂和BDMARD的不良事件的中断评估（“ JAK-POT”研究）
在临床试验环境中的抽象背景，与服用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）Adalimumab或Etanercept的患者相比，服用Janus激酶抑制剂（Jaki）的类风湿关节炎（RA）表现出更高的不良事件率。客观比较国际现实世界中二线疗法中不良事件的治疗中断（AES）。方法包括参加参加“ Jak-pot”协作的17个寄存器的其他作用方式（OMA）的生物学患者或生物学的患者。主要结果是由于AES引起的治疗率。我们使用未经调整和调整的特异性COX比例危害模型来比较治疗组中AES的治疗中断，但也分别评估了特定类型的JAKI类型。包括46 913个治疗课程的结果，12523个是jaki（43％的baritodinib，40％tofacitinib，15％Upadacitinib，2％Filgotinib），23 391 TNFI和10 999 OMA。TNFI与Jaki（1.00，95％CI 0.92至1.10）的调整调整后的特异性治疗中断危险率相似，而OMA与Jaki（1.11，95％CI 1.01至1.23）相似，与TNFI相比，与TNFI相比，TNFI较低（TNFI）较高（0.81 ci.85％CI）。与Baricitinib（1.15，1.15，95％CI 1.01至1.30），TNFI与Jaki相比65岁以上的患者至少有一个心血管危险因素（0.79，95％CI 0.65至0.97）。但是，考虑到观察性研究设计，应谨慎解释这些观察结果。结论虽然Jaki总体与AES的更多治疗中的停药无关，但亚组分析表明，与TNFI相比，特定的Jaki（例如Tofacitinib）的模式有所不同。
ard-2024-225534.full.pdf
抽象目标是获得有关银屑病关节炎（PSA）药理治疗功效和安全性的最新证据的概述。方法，这种系统文献研究（SLR）研究了常规合成（CS），生物学（B）和靶向合成（TS）疾病改良抗疾病药物（DMARDS）的功效和安全性。使用Medline，Embase，Cochrane Central进行了系统的数据库搜索，以确定自2019年上一次更新至2022年12月28日以来发表的相关文章。功效，同时还考虑了有关安全观察数据的功效。特别感兴趣的不良事件是感染（包括带状疱疹，流感和结核病），恶性肿瘤，主要不良心血管事件，静脉血栓栓塞，肝病，实验室变化和精神病学不良事件。未进行荟萃分析。有效性结果，分析了3946篇文章，分析了38篇文章（30篇试验）。所研究的化合物包括CSDMARDS（Leflunomide，甲氨蝶呤），BDMARDS抑制IL17（Bimekizumab，Brodalumab，ixekizumab，Izokibibep，Izokibep，izokibep，secukinumab，secukinumab，IL-23）以及TNF（Adalimumab，certolizumab-pegol，etanercept，英夫利昔单抗，Golimumab）和Janus激酶抑制剂（Jaki）（Brepocitinib，deucravacitinib，tofacitinib，tofacitinib，upadacitinib）。所研究的化合物在改善PSA的体征和症状，改善身体功能和生活质量方面有效。安全指标通常与2019年的先前SLR相干。为了安全性，筛选了2055篇摘要，并分析了24篇文章：15项观察性研究和9次长期随访，评估糖皮质激素，TNFI，IL-17I，JAKI，JAKI，IL-12/23I和PDE4I（APREMILAST）。结论该SLR的结果告知了负责2023年更新的工作组
TIMS AS 抑制剂
Janus 激酶 (JAK) 是一种细胞质蛋白酪氨酸激酶，对于某些白细胞介素从常见的质膜受体向细胞核传递信号至关重要。JAK 激活信号转导和转录激活因子，从而调节基因功能和细胞内活性。抑制 JAK 酶将阻止细胞因子或生长因子介导的基因表达和细胞内活性，从而降低免疫反应。所有 JAK 抑制剂均以口服剂型提供，并被归类为靶向合成的改善病情的抗风湿药物 (tsDMARD)。对于不喜欢皮下或静脉给药技术的药物的患者，tsDMARD 可能是一种合适的治疗选择。这些药物最常用于 DMARD 治疗后且至少两种生物制剂治疗失败的中度至重度类风湿性关节炎患者。市场上有许多 JAK 抑制剂，包括 Olumiant ®（巴瑞替尼）、Rinvoq ™（upadactinib）、Xeljanz ® 和 Xeljanz ® XR（托法替尼）。托法替尼可与甲氨蝶呤联合使用，或作为单药疗法用于对甲氨蝶呤单药治疗反应不足的参与者。巴瑞替尼仅限于用于对 TNF 抑制剂治疗无反应的参与者。Upadacitinib 可作为单药疗法使用，或与甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 联合使用。ANC < 1000 mm 3 、淋巴细胞计数 < 500 µL 和/或血红蛋白计数 < 9 g/dL 的患者应避免开始治疗。FDA 不建议将 JAK 抑制剂与硫唑嘌呤或环孢菌素一起使用。一些常见的不良反应包括感染、恶心和鼻咽炎。所有 JAK 抑制剂均有黑框警告，即会增加严重感染（结核病）和恶性肿瘤（淋巴瘤）的风险。巴瑞替尼还有一项额外的黑框警告，即会增加血栓形成的风险。
系统文献研究通知2023 UPD
抽象目标是获得有关银屑病关节炎（PSA）药理治疗功效和安全性的最新证据的概述。方法，这种系统文献研究（SLR）研究了常规合成（CS），生物学（B）和靶向合成（TS）疾病改良抗疾病药物（DMARDS）的功效和安全性。使用Medline，Embase，Cochrane Central进行了系统的数据库搜索，以确定自2019年上一次更新至2022年12月28日以来发表的相关文章。功效，同时还考虑了有关安全观察数据的功效。特别感兴趣的不良事件是感染（包括带状疱疹，流感和结核病），恶性肿瘤，主要不良心血管事件，静脉血栓栓塞，肝病，实验室变化和精神病学不良事件。未进行荟萃分析。有效性结果，分析了3946篇文章，分析了38篇文章（30篇试验）。所研究的化合物包括CSDMARDS（Leflunomide，甲氨蝶呤），BDMARDS抑制IL17（Bimekizumab，Brodalumab，ixekizumab，Izokibibep，Izokibep，izokibep，secukinumab，secukinumab，IL-23）以及TNF（Adalimumab，certolizumab-pegol，etanercept，英夫利昔单抗，Golimumab）和Janus激酶抑制剂（Jaki）（Brepocitinib，deucravacitinib，tofacitinib，tofacitinib，upadacitinib）。所研究的化合物在改善PSA的体征和症状，改善身体功能和生活质量方面有效。安全指标通常与2019年的先前SLR相干。为了安全性，筛选了2055篇摘要，并分析了24篇文章：15项观察性研究和9次长期随访，评估糖皮质激素，TNFI，IL-17I，JAKI，JAKI，IL-12/23I和PDE4I（APREMILAST）。结论该SLR的结果告知了负责2023年更新的工作组
肯特和梅德韦类风湿性关节炎高成本药物治疗途径
简介 类风湿性关节炎是一种常见的炎症性疾病，由于慢性滑膜炎症，会导致关节疼痛、肿胀，最终导致关节破坏和随后的功能障碍(1)。它还会导致寿命缩短(2)，这主要是由于心血管风险过高(3)，而这主要是由于炎症对血管内皮的影响(4)。积极治疗可以降低疾病进展的速度(5)，(6)，这已成为当前建议积极增加抗风湿病药物 (DMARD) 剂量以达到缓解或降低疾病活动度的基础(7)，(8)。这种策略被称为靶向治疗。相当一部分患者无法通过单独或联合使用传统的抗风湿病药物 (如甲氨蝶呤) 得到充分治疗，因此 NICE 允许对此类高度活跃的类风湿性关节炎患者进行靶向治疗，这些患者对预先定义的治疗策略没有充分反应。以下药物已接受 NICE 技术评估并获得积极推荐。阿达木单抗 (TA375, 195)、依那西普 (TA375, 195)、英夫利昔单抗 (TA375, 195)、赛妥珠单抗 (TA375, 415)、戈利木单抗 (TA375, 225)、利妥昔单抗 (TA195)、托珠单抗 (TA375, 247)、阿巴西普 (TA375, 195)、沙利鲁单抗 (TA485)、托法替尼 (TA480)、巴瑞替尼 (TA466)、乌帕替尼 (TA665) 和菲戈替尼 (TA676)。2021 年 7 月，NICE 批准使用抗 TNF 药物阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗治疗常规 DMARD 无效的中度 RA，为中度疾病患者提供更多治疗选择。这些技术评估构成了肯特和梅德韦途径的基础，目前在肯特和梅德韦的实践中均有采用。英国 NICE 类风湿性关节炎药物治疗途径
阿达木单抗与类风湿关节炎其他靶向疗法的比较：系统文献综述和荟萃分析的结果
摘要：在针对类风湿性关节炎 (RA) 的头对头随机临床试验 (RCT) 中，很少有研究将阿达木单抗与其他靶向疗法进行比较，但无法进行多重比较。这项贝叶斯网络荟萃分析评估了哪种靶向疗法更有可能在 24 周治疗 RA 时达到 ACR50 反应且安全性良好。对将阿达木单抗与其他靶向疗法联合甲氨蝶呤 (MTX) 或作为单一疗法治疗 RA 患者的头对头 3 期 RCT 进行了系统文献综述，并通过 MEDLINE、EMBASE、Cochrane 图书馆和 Clinicaltrial.gov 进行了搜索。感兴趣的结果是 ACR50 反应和 24 周时因不良事件而退出的人数。使用 WinBUGS 1.4 软件（英国剑桥 MRC 生物统计学部）进行分析，采用随机效应模型。分析包括 16 项研究。与 MTX 联合治疗 24 周时 ACR50 反应率最有利的 SUCRA 是乌帕替尼，其次是巴瑞替尼、托法替尼和菲戈替尼。作为单药治疗，概率最高的是托珠单抗，其次是沙里鲁单抗。未发现不同治疗方案的安全性有显著差异。Jak 抑制剂与 MTX 联合和白细胞介素 6 拮抗剂作为单药治疗在 24 周治疗后实现 ACR50 反应的概率最高。所有评估的靶向疗法均未与因不良事件而停药的风险相关。关键信息：阿达木单抗与其他靶向疗法的直接和间接比较表明，在疗效方面存在一些差异，这可能有助于推动 RA 治疗。 Jak 抑制剂和白细胞介素 6 拮抗剂分别与甲氨蝶呤联合治疗或单一疗法治疗 24 周后在实现 ACR50 反应的概率中排名第一。