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DNA甲基化抑制剂的非添加作用，5-aza- ...
随着预期寿命和事故的不断升高，对骨骼再生溶液的临床需求正在扩大。正在研究几种策略，以增强干细胞的成骨分化。我们以前在单层和三维细胞培养中报道了两种不同的方法。第一种方法是基于使用分化培养基之前使用5-Aza-DC（DNA甲基化抑制剂）进行预处理的细胞。第二种方法基于分化过程中玻璃表面上的培养细胞。在这项研究中，我们研究了将这两种方法结合起来的潜在效果。我们的结果表明，两种方法都与降低全球DNA甲基化水平有关。在玻璃表面上培养为单层的细胞在第10天显示碱性磷酸酶活性增强，而5-Aza-DC预处理可增强第5天的活性，而与培养表面无关。在三维颗粒库中，5-aza-DC预处理通过runx-2和tgf-β1上调增强了成骨，而玻璃表面诱导了osterix。此外，在玻璃上培养的颗粒表现出一组miRNA的上调，包括促骨生成miR -20a和miR -148b和抗稳定生成miR -125b，mir -31，mir -138和mir -133a。有趣的是，5-AZA-DC与在组织培养塑料上培养的细胞中miRNA的变化无关，但将玻璃上上调的miRNA恢复到基础水平。这项研究确认了增强成骨分化的两种方法，并与它们的组合相矛盾。
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每烷基物质（PFA）是在组织中生物累积的普遍环境污染物，并对人类健康构成风险。越来越多的证据将PFA与神经退行性和行为障碍联系起来，但其对神经元功能的影响的潜在机制在很大程度上尚未探索。在这项研究中，我们利用了分化为神经元样细胞的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞，研究六种PFAS化合物的影响 - 全氟辛基酸（PFOA），全氟二氨基甲硫酸含量8：2荧光素体磺酸盐（8：2 fts）和8：2荧光素体醇（8：2 FTOH） - 神经元健康。在30 µm暴露24小时后，PFA的积累范围为100–7500 ng/mg的蛋白质。转录组分析显示，跨处理（P ADJ <0.05）721个差异表达的基因（DEG），在所有PFAS暴露之间共有11次DEG，表明神经元PFAS毒性的潜在生物标志物。PFOA处理的细胞显示与突触生长和神经功能有关的基因下调，而PFO，PFDS，8：2 fts和8：2 FTOH暴露导致与低氧反应和氨基酸代谢相关的基因上调。脂质组分析进一步表明，PFDA，PFD和8：2 fts的脂肪酸上调显着，并在8：2 FTOH的情况下与三酰基甘油的下调一起。这些发现表明，PFA的神经毒性在结构上依赖性，从而对可能导致PFAS诱导的神经元功能障碍的分子过程提供了见解。
使用剪接切换反义寡核苷酸的视网膜炎色素炎11的精确治疗方法，以恢复PRPF31的开放阅读框架
摘要：色素性视网膜炎11是一种不可治疗的，主要遗传的视网膜疾病，由MRNA加工因子31 PRPF31中的杂合突变引起。PRPF31的表达水平与受影响家庭的不完全渗透有关；具有较高PRPF31表达的突变载体可以无症状。当前的研究探讨了反义寡核苷酸外显子跳过策略，以治疗由PRPF31外显子12中截断突变引起的RP11，因为它似乎没有编码PRPF31蛋白质功能所必需的任何域。细胞源自携带PRPF31 1205C>的患者，研究了废话突变。由1205C> A编码的PRPF31转录本由于胡说八道介导的mRNA衰变而无法检测到，相对于健康的供体细胞，PRPF31 mRNA降低了46％。反义寡核苷酸诱导的外显子12的跳过，拯救了开放式阅读框，因此在RP11患者成纤维细胞中，prpf31 mRNA上调为1.7倍。PRPF31上调的水平达到了具有相同突变的非探针载体家族成员推断出的预测的表达阈值。这项研究表明，诱导PRPF31同工型的PRPF31表达和核易位能力的保留增加。未来的研究应评估诱导的PRPF31蛋白在视网膜细胞中MRNA剪接上的功能，以验证可依延RP11引起的突变的治疗方法。
基于注意力预测分子特性
神经反馈训练（NFT）诱导的神经调节仍然是一个争论的问题。研究与NF特别相关的大脑活动的调节需要控制多种因素，例如奖励，绩效，任务和目标大脑活动之间的一致性。可以使用假反馈（FB）控制条件来实现这一目标，从而等同于实验的所有方面，但大脑活动与FB之间的联系。我们旨在调查NFT在双盲，随机，假对照研究中引起的单个αEEG活性的调节。将48位健康参与者分配给NF（n = 25）或对照组（n = 23）组，并使用可穿戴的EEG设备进行了α上调训练（超过12周）。NF组的参与者根据他们的单个alpha活动接受了FB。对照组接收了NF组参与者的听觉FB。仅在NF组中观察到跨训练课程的α活性增加（p <0.001）。这种神经调节是有选择性的，因为没有证据表明在theta（4-8 Hz）和低β（13-18 Hz）频段中有类似作用。虽然仅在NF组中发现α上调，但心理结果变量总体上增加了对照感觉，焦虑水平降低和放松感觉增加，而NF和对照组之间没有任何显着差异。这是根据学习上下文和安慰剂效应来解释的。我们的结果铺平了自行车，基于NF的神经调节，并具有轻巧，可穿戴的脑电图系统。
通过抑制 P 糖蛋白介导的药物耐受持久细胞中有毒脂质过氧化副产物的清除，有效靶向治疗乳腺癌
Therapy resistance has long been considered to occur through the selection of pre-existing clones equipped to survive and quickly regrow, or through the acquisition of mutations during chemotherapy. Here we show that following in vitro treatment by chemotherapy, epithelial breast cancer cells adopt a transient drug tolerant phenotype characterized by cell cycle arrest, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and the reversible upregulation of the multidrug resistance (MDR) efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). The drug tolerant persister (DTP) state is reversible, as cells eventually resume proliferation, giving rise to a cell population resembling the initial, drug-naïve cell lines. However, recovery after doxorubicin treatment is almost completely eliminated when DTP cells are cultured in the presence of the P-gp inhibitor Tariquidar. Mechanistically, P-gp contributes to the survival of DTP cells by removing reactive oxygen species-induced lipid peroxidation products resulting from doxorubicin exposure. In vivo, prolonged administration of Tariquidar during doxorubicin treatment holidays resulted in a significant increase of the overall survival of Brca1 − / − ;p53 − / − mammary tumor bearing mice. These results indicate that prolonged administration of a P-gp inhibitor during drug holidays would likely benefit patients without the risk of aggravated side effects related to the concomitantly adminis tered toxic chemotherapy. Effective targeting of DTPs through the inhibition of P-glycoprotein may result in a paradigm shift, changing the focus from countering drug resistance mechanisms to preventing or delaying therapy resistance.
晚上抵抗或耐力运动对睡眠脑电图和唾液皮质醇的影响
Maire Yew（Taxus Mairei）是常绿针叶树，具有较高的装饰性和药用价值。该物种的芳族具有三种不同的颜色。然而，尚不清楚香气颜色形成的变化机制。在此，在不同发育阶段，基因表达和代谢产物浓度是红色（RTM），黄色（YTM）和紫色（PTM）芳族的促进的。总共确定了266个烟叶和35个类胡萝卜素。在YTM中鉴定的主要色素是Epiafzelechin，le曲霉和B-氯蛋白细胞素，而Malvidin-3,5-Di-O-葡萄糖苷和apigenin在PTM中起着至关重要的作用。和显着的差异表达在HCT，DFR，LAR，ANS，CRTB，NCED和CCOAOMT基因之间观察到了不同颜色的环境。在黄色的青春期成熟期间，HCT的上调与Epiafzelechin的积累密切相关。DFR，LAR和ANS的表达降低似乎抑制了Delphinidin-3-O-Rutinoside的产生。CRTB表达的降低和NCED表达的同时增加可能调节叶黄素的积累。同时，B -Cryptoxanthin的积累似乎受到NCED的积极影响。作为紫色的Aril转向，CCOAOMT的表达降低似乎有助于丙菊的合成。DFR的重大上调促进了Malvidin-3,5-Di-O-葡萄糖苷的产生。此外，MYB的过表达可能在调节不同彩色贫困的形成中起重要作用。总共选择了14个基因进行QRT-PCR验证，结果表明转录组序列数据的可靠性。我们的发现可以为Maire紫杉资源的分子育种，开发和应用提供宝贵的见解。
转录组分析表明神经元可塑性和氯离子稳态与寄生线虫的伊维菌素耐药性和治疗反应有关
抗寄生虫药物伊维菌素在全球人类和动物健康中发挥着重要作用。然而，伊维菌素耐药性在兽医蠕虫中普遍存在，人们越来越担心人类相关蠕虫对治疗的反应不佳。尽管经过了几十年的研究，但人们对寄生蠕虫对伊维菌素耐药性的遗传机制仍知之甚少。这反映了伊维菌素在寄生蠕虫中的作用方式以及这些生物的遗传复杂性存在很大的不确定性；寄生蠕虫具有庞大且快速进化的基因组，进化历史和遗传背景的差异可能会混淆耐药性和易感种群之间的比较。我们对一种具有多重耐药性的绵羊胃肠道线虫——捻转血矛线虫（Haemonchus contortus）的敏感参考分离株进行了受控遗传杂交，并用伊维菌素选择了 F2 种群，以便与未经治疗的 F2 对照进行比较。所有种群的雌性和雄性成虫的 RNA 测序分析发现，亲本分离株之间的转录组分化程度很高，但在 F2 中这种分化显著降低，从而可以识别出与伊维菌素抗性特别相关的差异。在所有抗性种群中，单个基因 HCON_00155390:cky-1（一种假定的咽部表达的转录因子）均在 V 染色体上的一个狭窄位点上呈组成性上调，而该位点此前已被证明受到伊维菌素的选择。此外，我们检测到了抗性和易感种群之间基因表达的性别差异，包括仅在抗性雄性中 P 糖蛋白 HCON_00162780 : pgp-11 的组成性上调。在伊维菌素筛选后，我们确定了在神经元功能和氯离子稳态中发挥作用的基因的差异表达，
脂肪组织间充质干细胞分为内皮细胞的分化取决于脂肪库条件：miRNA
摘要：肥胖的发展与脂肪组织（AT）结构的大量调节有关。AT的可塑性在整个成人寿命中的显着扩展或减小大小的能力反映出，这与其脉管系统的发展有关。脉管系统的这种增加可能是通过脂肪组织衍生的干细胞（ASC）分化为内皮细胞（EC）并形成新的微脉管系统来介导的。我们已经表明，microRNA（miRNA）-145调节ASC分化为EC样细胞（ECL）细胞。在这里，我们调查了ASCS分化为ECS是否受miRNA签名的控制，该miRNA签名取决于肥胖库所产生的脂肪仓库位置和 /或代谢条件。人类ASC是通过瘦肉和肥胖患者的手术手术从白色获得的，被诱使分化为ECL细胞。我们已经确定，皮下ASC和内脏ASC和miRNA-424-5p和MiRNA-424-5p和miRNA-378A-3P中的miRNA-29b-3p在皮下（S）ASC中均参与分化为EC样细胞。这些miRNA通过靶向FGFR1，NRP2，MAPK1和TGF-β2和MAPK信号通路来调节其对ASC的促血管生成作用。我们首次表明miRNA-29b-3p上调通过直接靶向SASC和内脏ASC的TGFB2来促进ASC的分化为ECL细胞。此外，我们的结果表明，与SASC的起源（肥胖/精益）无关，miRNA-378A-3P的上调以及MiRNA-424-5p的下调分别抑制MAPK1和过表达FGFR1和NRP2。总而言之，脂肪仓库的位置和肥胖都通过特定miRNA的表达影响了居民ASC的分化。
体内哺乳动物干细胞中的G1/s转变自主受细胞尺寸的自主调节
＃相应的作者隶属关系：1联合和结缔组织疾病生物化学的部门，德国乌尔姆大学骨科系，骨科系：骨关节炎，鼻溶治疗，鼻溶治疗，衰老，衰老，dasatinib，dasatinib，dasatinib，dasatinib，dasatinib，dasatinib，dasatinib，烟素，槲皮素，脊髓素，小节型与老年人的相关性是扮演的较高的娱乐性，该效果是扮演的较高的病原体，是扮演较大的疾病，是扮演的较高的病原体，并且是缺陷的作用。骨关节炎（OA）。基于此，我们使用dasatinib（d）和槲皮素（Q）（Q）测试了鼻溶性组合疗法（Q），对年龄的人类关节软骨细胞（HAC）以及在OA影响的软骨组织（OARSI 1-2级）中测试了鼻溶治疗。用D+Q刺激在软骨外植体和孤立的HAC中选择性地消除了衰老细胞。此外，该疗法显着促进了软骨代谢，如COL2A1，ACAN和SOX9的基因表达水平增加，以及II型胶原蛋白II型和糖胺聚糖生物合成的升高所证明。此外，D+Q处理显着降低了SASP因子的释放（IL6，CXCL1）。RNA测序分析表明，合成代谢因子Inter，Inter，FGF18，IGF1和TGFB2的上调，以及对细胞因子和YAP-1信号传导途径的抑制作用，并解释了在治疗后软体动物促进的基础机制。因此，用D+Q处理的细胞的条件培养基对未处理的HAC刺激，同样诱导了软骨的表达。详细的分析表明，软骨代谢作用主要归因于dasatinib，而槲皮素或Navitoclax的单疗法应用并未促进软骨代谢。总体而言，D+Q治疗恢复了OA HAC中的软骨表型，最有可能通过减少SASP因子和增长因子上调来创建亲核代谢环境。因此，这种鼻溶性方法可能是一种有前途的候选者，可以作为一种疾病修饰骨关节炎药物。