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帕金森病患者中发现一种新型 α-突触核蛋白 K58N 错义变体 1
此预印本的版权所有者于 2025 年 2 月 14 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2025.02.07.25321793 doi: medRxiv preprint
IBDV 减毒活疫苗对抗新型变异毒株的潜力
在德尔马瓦半岛分离出IBDV 2512株[1; 2]。随后，2512株通过在鸡胚中传代进行减毒[21; 22]。先前的研究报告称，减毒的IBDV 2512株具有良好的免疫原性，是疫苗开发的理想菌株[14]。基于2512株或其衍生物的减毒活疫苗可以同时诱导体液免疫和细胞免疫，调动免疫系统对IBDV产生保护作用。虽然商业疫苗中的减毒株2512仍具有中等毒性，但基于2512株或其衍生物的活疫苗对强毒IBDV具有良好的保护作用。有趣的是，在我们之前的流行病学调查中，从2512免疫的鸡中分离出少量新的IBDV变异株
饱和量表功能证据支持林奇综合征的临床变异解释
林奇综合征 (LS) 是一种癌症易感综合征，全球每 300 人中就有 1 人以上患有此病。LS 的临床基因检测可以挽救生命，但由于意义不明确的变异 (VUS)，尤其是错义变异的沉重负担而变得复杂。为了应对这一挑战，我们利用了变异效应多重分析 (MAVE) 图，该图覆盖了关键 LS 基因 MSH2 中 17,746 种可能的错义变异中的 94% 以上。在此，为了确定这些功能数据的临床有效性并证明其在大规模变异重新分类中的实用性，我们将它们叠加在包含 15,000 多名在临床基因检测中发现 MMR 基因变异的个体的临床数据库中。对于 47 种具有可用分类的对照变异中的每一个，我们的功能测量结果与临床解释一致，满足了支持或反对致病性的“强”证据的公认阈值。然后，我们使用这些分数尝试对 682 个独特的错义 VUS 进行重新分类，其中 34 个（5.0%）在我们的功能图中被评为有害，与之前公布的其他癌症易感基因的比例一致。与其致病性一致，功能异常的错义变异与 LS 相关癌症的风险显著增加相关。结合功能数据和其他证据，十个变异被重新归类为致病/可能致病，497 个可以移至良性/可能良性。最后，我们将这些功能评分应用于配对的肿瘤正常基因测试，并确定了一组具有双等位基因躯体功能丧失的患者，反映了一种散发性的林奇样综合征，对治疗和亲属风险有明显的影响。这项研究展示了高通量功能分析如何增强可扩展的 VUS 分辨率并前瞻性地为变异分类生成强有力的证据。
单细胞变体至增强冠状动脉疾病的基因图
是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以永久显示预印本。（未通过同行评审证明）预先印刷此版本的版权持有人于2024年11月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.11.13.24317257 doi：medrxiv preprint
通过体内产生单链 DNA 进行高通量功能变体筛选
与自然界中存在的巨大变异和基因组工程师设想的巨大变异相比，创建和表征单个遗传变异的规模仍然有限。在这里，我们介绍了逆转录子文库重组 (RLR)，这是一种高通量功能筛选方法，其规模和特异性超过了 CRISPR-Cas 方法。我们利用逆转录子的靶向逆转录活性在体内产生单链 DNA (ssDNA)，以 > 90% 的效率整合编辑并实现多路复用应用。RLR 同时引入了许多基因组变异，产生了可通过靶向深度测序寻址的汇集和条形码变异库。我们使用 RLR 对合成的抗生素抗性等位基因进行汇集表型分析，展示了相对增长率的定量测量。我们还使用进化细菌的剪切基因组 DNA 进行 RLR，通过实验查询数百万个序列以寻找因果变异，证明 RLR 特别适合利用大量的自然变异库。使用体内产生的 ssDNA 进行汇集实验为探索整个基因组的变异提供了途径。
ACGS 罕见病变异分类最佳实践指南 2020
在欧盟，罕见病是指发病率低于 2000 分之一的疾病。目前已发现的罕见病约有 7,000 种，估计总共影响英国人口的 1/17（约 350 万人）。其中近 5,000 种罕见病是由单个基因中高度渗透的变异引起的单基因病。罕见病的分子遗传学诊断需要确定单个致病变异（或常染色体隐性遗传条件下的双等位基因变异）。及时准确的分子诊断对于为患者及其家人提供最佳护理至关重要，尤其是在针对性治疗方面（Saunders 等人，2012 年）。然而，罕见遗传病的诊断可能是一项挑战，取决于对疾病分子病因的深入了解。分子遗传诊断可以为疾病进行可靠的分类、提供预后信息、为亲属进行准确的风险预测，更重要的是可以指明最合适的治疗方法、为临床筛查、预防策略或临床试验提供信息，并促进获得支持服务和患者主导的支持团体。
标题：肠道菌群脑瘤诱导的肠道菌群失调调节1
体细胞变体检测是癌症基因组学分析的组成部分。尽管大多数方法都集中在短阅读测序上，但长阅读技术现在在重复映射和变体相位方面具有潜在的优势。我们提出了一种深度学习方法，一种深度学习方法，用于从短读和长阅读数据中检测体细胞SNV，插入和缺失（indels），具有用于全基因组和外显子组测序的模式，并且能够以肿瘤正常，唯一的肿瘤正常，ffpe pppe的样本进行运行。为了帮助解决公共可用培训的缺乏和基准测试数据以进行体细胞变体检测，我们生成并公开提供了一个与Illumina，Pacbio Hifi和Oxford Nanopore Technologies的五个匹配的肿瘤正常细胞线对的数据集，以及基准的变体。在样本和技术（短读和长阅读）中，深度态度始终优于现有呼叫者，特别是对于Indels而言。
患者特异性TBX5-G125R变体诱导深刻的转录放松调节和心房功能障碍
结果：我们发现Holt -Oram综合征患者心房额外的收缩期和心室传导障碍的高发生率。TBX5 G125R/+小鼠在形态上不受影响，并且显示出可变的RR间隔，心房额外的收缩期和对心房颤动的敏感性，让人联想到TBX5-P.G125R患者。心房传导速度不受影响，但与对照组相比，在TBX5 G125R/+小鼠的分离的心肌细胞中，分离的心肌细胞中延长了收缩和舒张性细胞内钙浓度。心房的转录分析揭示了心肌细胞与其他细胞类型的最深刻的转录变化，并在一千个编码和非编码转录本上鉴定出差异表达。表观遗传分析发现了数千个TBX5-P.G125R敏感的，推定的调节元件（包括增强剂），这些元件可在心房心肌细胞中获得可及性。大多数可访问性增加的站点被TBX5占据。对于转录因子的SP（特异性蛋白）和KLF（特异性蛋白）（特异性蛋白）（特异性蛋白）（Krüppel样因子）家族的DNA结合基序的少量位点富含。这些数据表明，TBX5-P.G125R会诱导调节元件活性的变化，改变转录调控以及心肌细胞行为的变化，这可能是由DNA结合和合作特性改变引起的。
脱莫普拉金基因变异载体中心律失常风险分层的新颖工具
Cannie 4，Nisha A. Glotra 1，Chary Cappeletto 6，Christian Medo 7，Ardan M. Saguner 8，Firat Duru 8，Robyn J. Hylind Cadri-Tourigny 11，Maddalena 12，Maddalena 12，Elena Biagini Giulio Count 17，Claudio Tondo 18:19 25,26，Giovanni Perette 27，Matthew Taylor 7，Luisa Master 7，Arthur Wilde 33.34：2.35‡2.35‡。Perry Elliot 4，Perry Elliot 4，Hugh Calkins 1，Katherine C. Wu 1和Cynthia A. James1¶