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人类遗传疾病中辅助蛋白和 G 蛋白的遗传变异
摘要 我们介绍了一系列关于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 遗传学和药物遗传学的三篇文章。在第一篇文章中，我们讨论了与人类表型相关的 G 蛋白亚基和辅助蛋白的遗传变异；在第二篇文章中，我们在此基础上讨论了“G 蛋白偶联受体 (GPCR) 基因变异和人类遗传疾病”，在第三篇文章中，我们概述了“G 蛋白偶联受体药物基因组学”。在本文中，我们将在由辅助蛋白和 G 蛋白的致病变异导致的人类遗传疾病的背景下，回顾配体结合、GPCR 活化、失活以及受体运输到膜的过程。在不同表型中检查了编码 G 蛋白 α 和 β 亚基的基因的致病变异。编码修饰或组织 G 蛋白偶联的辅助蛋白的基因变异与疾病有关；这些包括 G 蛋白信号调节器 (RGS) 变异对高血压的贡献； G 蛋白信号传导激活剂 III 型变体在缺氧等表型中的作用；RGS10 基因变异对身材矮小和免疫功能低下的影响；以及 G 蛋白偶联受体激酶 (GRK) 变体（如 GRK4）在高血压中的作用。本文概述了编码参与 GPCR 信号传导的蛋白质的基因变异，这些变异可能与人类表型相关的结构和功能变化。
非编码结构变体确定了早期神经发育中常见的调节区域转向FOXG1转录
早期神经发育中的FOXG1转录lisa hamerlinck 1,2，*，eva d'Haene 1,2，*，Nore van Loon 1,2,3，Michael bevaughan 1,2,3，Maria delRocioPérezBaca 1,2 Esperanza Daal 1,2，Annelies Dheedene 1,2，Himanshu Goel 4,5，BjörnMenten1,2，Bert Callewaert 1,2 1,2，Sarah Vergult 1,2 *这些作者同样贡献了1.贡献1.同等1.维修，根特大学，根特，比利时，4猎人遗传学，纽卡斯尔，澳大利亚瓦拉塔尔5号纽卡斯尔大学，纽卡斯尔大学 - 澳大利亚卡拉汉的医学与公共卫生学院，卫生学院早期神经发育中的FOXG1转录lisa hamerlinck 1,2，*，eva d'Haene 1,2，*，Nore van Loon 1,2,3，Michael bevaughan 1,2,3，Maria delRocioPérezBaca 1,2 Esperanza Daal 1,2，Annelies Dheedene 1,2，Himanshu Goel 4,5，BjörnMenten1,2，Bert Callewaert 1,2 1,2，Sarah Vergult 1,2 *这些作者同样贡献了1.贡献1.同等1.维修，根特大学，根特，比利时，4猎人遗传学，纽卡斯尔，澳大利亚瓦拉塔尔5号纽卡斯尔大学，纽卡斯尔大学 - 澳大利亚卡拉汉的医学与公共卫生学院，卫生学院早期神经发育中的FOXG1转录lisa hamerlinck 1,2，*，eva d'Haene 1,2，*，Nore van Loon 1,2,3，Michael bevaughan 1,2,3，Maria delRocioPérezBaca 1,2 Esperanza Daal 1,2，Annelies Dheedene 1,2，Himanshu Goel 4,5，BjörnMenten1,2，Bert Callewaert 1,2 1,2，Sarah Vergult 1,2 *这些作者同样贡献了1.贡献1.同等1.维修，根特大学，根特，比利时，4猎人遗传学，纽卡斯尔，澳大利亚瓦拉塔尔5号纽卡斯尔大学，纽卡斯尔大学 - 澳大利亚卡拉汉的医学与公共卫生学院，卫生学院
颗粒水凝胶作为脆性屈服应力流体
小鼠模型代表了研究与人类疾病相关的基因和变体的强大平台。虽然基因组编辑技术提高了模型开发的速率和精度，但在小鼠中预测和安装了模仿本地人类遗传环境的小鼠中特定类型的突变。计算工具可以识别和对齐来自不同物种的直系同源野生型遗传序列；但是，反映人类变体的核苷酸和/或多肽变化效应的等效小鼠变体的预测建模和工程仍然具有挑战性。在这里，我们提出了H2M（人类到鼠标），这是一种计算管道，用于分析人类遗传变异数据以系统地建模并预测等效小鼠变体的功能后果。我们表明，H2M可以使用精确的基因组编辑管道来整合鼠标到人类和旁系同源物变体映射分析分析，以制定针对小鼠中特定变体的模型定制的策略。我们利用这些分析来建立一个包含> 300万型人鼠的等效突变对，以及在计算机设计的基础和主要编辑库中的数据库，以设计4,944个经常性变体对。使用H2M，我们还发现，预测的致病性和免疫原性评分在人鼠变体对之间高度相关，这表明具有相似序列变化效应的变体也可能表现出广泛的种间功能保护。可以在https://human2mouse.com上访问H2M数据库（包括软件包和文档）。总体而言，H2M通过建立一个强大而多功能的计算框架来识别和建模物种之间的同源变体，同时提供关键的实验资源来增强功能遗传学和精确医学应用，从而填补了现场的空白。
LRRK2致病变体的载体显示出一个温和的，1个帕金森氏病的解剖学上不同的大脑签名2 3 Kopal，Jakub 1,2; VO，Andrew
LRRK2致病变体的载体显示出一个温和的，1个帕金森氏病的解剖学上不同的大脑签名2 3 Kopal，Jakub 1,2; VO，Andrew 3； Tao，QIN 3，Simuni，Tanya 4; Chahine，Lana M. 5; Bzdok，4 Danilo 2,3,6*; Dagher，Alain 3,7* 5 1 1精神病学中心，心理健康与成瘾司，奥斯陆临床6医学研究所，奥斯陆大学，奥斯陆，奥斯陆大学，挪威7 2 2 2美国西北大学Feinberg医学院神经病学，美国12 IL，美国13 5 5 5 LRRK2基因变体是家族性和零星19帕金森氏病（PD）的主要遗传危险因素，为该疾病的机制和20种潜在疗法打开了无人看管的窗口。研究致病性变异在LRRK2基因对21大脑结构的影响是实现早期诊断和个性化治疗的关键步骤。22然而，尽管具有重要意义，但LRRK2基因型影响大脑结构的方式23仍未探索。在该领域的工作受到小样本量和队列组成的24个差异的困扰，这可能会掩盖临床25个亚组之间的真实区别。我们33进一步分析了脑脊液34和萎缩中骨骼α-核蛋白之间的关系。在这项研究中，我们通过结合显式26人口背景变化和模式匹配来克服如此重要的局限性。具体来说，我们27个利用了大量的641名参与者（包括364名具有PD诊断的参与者），以检查28种与LRRK2致病变体有关的MRI可检测性皮质萎缩模式，其中29名PD和非术中的人。LRRK2 PD患者表现出较轻的皮质30稀疏，在颞和枕骨31个区域中具有显着保存，表明神经变性的模式明显。非操纵LRRK2载体32没有明显的皮质萎缩，表明没有亚临床PD的结构迹象。我们发现那些有骨骼α-突触核蛋白的证据的人会经历35个明显的神经变性并增加皮质稀疏，可能会定义另外36个攻击性的PD亚型。我们的发现重点介绍了区分PD亚型的途径，37可以导致更具针对性的治疗方法以及对帕金森氏病进展的38个理解。39
GATM基因中富含血统的变体与血清肌酐水平升高有关
抽象的背景血清杂星（SCR）水平用于使肾脏肾和健康。与其他祖先背景的人相比，非洲血统的个体具有更高的SCR水平 - 控制年龄，性别，大小，肾脏Funceon和疾病状况的差异。这种差异的原因是未知的。我们假设在非洲血统群体（非洲血统富含的变体）中可能存在相对高频的基因变种，与SCR级别升级的非洲血统个体有关。方法我们的研究样本由我们所有人的研究计划中的一个入门人组成。我们使用整个基因组序列数据为我们所有人的所有对象都进行了基因组序列数据，并选择了18,979个对非洲欧洲混合物，可用的SCR水平量度和人口统计协变量的18,979个对象。我们对此类群体进行了一系列对SCR水平的祖先信息的协会研究，以检验我们对与SCR相关的非洲祖先富含变体的假设。结果研究的入围室平均为80.8％的非洲和17.5％的欧洲血统。对骨scr的水平与女性的非洲血统（𝜌 = 0.79）和雄性（𝜌 = 0.84）有可能相关。使用标准GWA，基于单倍型的混合映射和祖先特定的GWAS，在15染色体（15Q223：45.3MB-45.5MB）上鉴定了同样的全基因组显着性相同的峰值。精细的映射IDENEFINFINFINFIEN，与GATM基因共同划分的14个变体的可信度集，该变体编码了一种生物合成酶Creaene，Creaene是Creaenine的代谢前体。铅GWAS变体的替代等位基因（RS2467850，CHR15：45379909：C：T）与SCR水平（β= 0.07，p = 2.28×10 -17）相关，与欧洲（0.413）相比，在较高的频率（0.413）中发现了（0.413）组（0.413）。这些变体中的13种与GATM表达相关，这是基于非洲裔美国人全血EQTL的先前研究，并且它们都显示出非洲血统增强的类似pamerns。基于10种非洲血统的变体的SCR多基因评分完全使观察到的非洲血统的scr级别与SCR水平相提并论。结论我们的发现表明，非洲血统的变体上调了GATM，从而解释了在非洲血统个体中观察到的较高水平的SCR，并强调了使用Geneec数据来衡量基因的poteneal caribibrate caribibrate caribibrate caribibrate newney funceon equaeone equaeon。关键词祖先，混合物，克雷氨酸，肾脏，全基因组协会研究（GWAS）
通过远程相互作用的顺式
摘要解释非编码GWAS变体的功能意义仍然具有挑战性。虽然与细胞类型的特定顺式调节元件（CRE）共定位变体促进了我们的理解，但许多变体仍然无关。在这项研究中，我们提出了Gem-Finder（用于精细发现启动子链接变体的基因组元素映射），这是一个新型的分析框架，该框架整合了转录组，表观基因组（H3K27AC CHIP-SEQ）和染色质相互作用数据。Gem-Finder利用远程染色质相互作用来识别连接特定细胞类型的差异表达基因的CR。当我们将宝石 - 芬德用于内皮分化时，与主要针对细胞类型特异性CRE的常规方法不同，Gem-Finder识别出7.6倍的疾病/性状关联。具体而言，通过整合转录组，表观基因组（尤其是H3K27AC CHIP-SEQ）和内皮分化过程中的远程染色质相互作用，我们确定了与分化特异性基因相关的CRE。我们的丰富分析揭示了53种人类疾病/特征的共同和独特的关联。值得注意的是，其中大多数（68％）以特定于分化的方式表现出独特的关联。血液学特征和神经精神疾病主要与内皮分化的最后阶段有关，而几种复杂的疾病（例如结直肠癌（CRC））与后期意外相关。我们的发现强调了利用远程染色质相互作用以准确识别与疾病相关的CRE在非编码GWAS变体的功能表征中的重要性。
GSTM1*0和CYP1A1*2A（rs4646903）变体的流行率：4p Medicine的预测遗传生物标志物的试验研究
CYP1A1同工酶负责将procarcinogen的生物转化，例如苯并（a）pyrene，纳入反应性化合物。同时，GSTM1通过与谷胱甘肽结合来促进这些代谢产物的排毒。CYP1A1*2A遗传变异的存在加强了这些反应性代谢物的产生，而GSTM1基因的缺失（GSTM1*0）损害了它们的排毒。这种酶促失衡会导致DNA加合物的形成，众所周知，这些加合物会为癌症和其他疾病贡献。鉴于在4P药物框架内研究这些基因的重要性（预测性，预防性，个性化和参与性），这项研究的主要目的是研究秘鲁中部沿海人口中GSTM1*0和CYP1A1*2A的普遍存在。该研究包括秘鲁城镇ICA和利马城镇的131个个人居民。结果显示GSTM1*0的频率为0.47，CYP1A1*2A的等位基因频率为0.68。CYP1A1*2A的基因型频率为6％*1A/*1A，53％*1A/*2A和41％*2a/*2a。值得注意的是，CYP1A1的人口样本不在耐寒的韦恩伯格平衡中（χ2= 5.324）。本研究中报道的GSTM1*0和CYP1A1*2A的频率与先前记录的其他拉丁美洲和三角洲人群的频率不同，可能反映了独特的
当前的SARS-COV-2变体BA.2.86和JN.1，2023年12月1日，的体液免疫逃脱
Lara M Jewworowski 1，*，BarbaraMühlemann1,2，*，Felix Walper市，Marie L Schmidt面，Jenny Jansen，Andi Krumbholz 3.4，Etienne Simon-Lorière5.6病毒学研究所，Charité-柏林大学医学，柏林自由大学的公司成员，柏林洪堡大学和柏林卫生研究院，德国柏林2。 div>德国感染研究中心（DZIF），柏林柏林伙伴Charité，德国3。基督教 - 阿尔布雷希特（Christian-Albrechts-UniversitätZu kiel and University Medical Center Schleswig-Holstein），校园基尔（Kiel Kiel），基尔（Kiel），德国基尔（Kiel）4。 实验室Krause博士和同事MVZ GMBH，基尔，德国5。 G5 RNA病毒的进化基因组学，巴黎大学的巴斯德学院，法国巴黎6。 国家呼吸道感染病毒参考中心，法国巴黎的巴斯德研究所7. 剑桥大学，剑桥大学，剑桥大学，病原体进化中心，英国8。 柏林劳工-CharitéVivantesGmbH，柏林，德国基督教 - 阿尔布雷希特（Christian-Albrechts-UniversitätZu kiel and University Medical Center Schleswig-Holstein），校园基尔（Kiel Kiel），基尔（Kiel），德国基尔（Kiel）4。实验室Krause博士和同事MVZ GMBH，基尔，德国5。G5 RNA病毒的进化基因组学，巴黎大学的巴斯德学院，法国巴黎6。 国家呼吸道感染病毒参考中心，法国巴黎的巴斯德研究所7. 剑桥大学，剑桥大学，剑桥大学，病原体进化中心，英国8。 柏林劳工-CharitéVivantesGmbH，柏林，德国G5 RNA病毒的进化基因组学，巴黎大学的巴斯德学院，法国巴黎6。国家呼吸道感染病毒参考中心，法国巴黎的巴斯德研究所7.剑桥大学，剑桥大学，剑桥大学，病原体进化中心，英国8。柏林劳工-CharitéVivantesGmbH，柏林，德国