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将基因组变体与疾病联系起来
基因组学对医学的应用加速了突变疾病潜在的发现，并增强了我们对各种病理学分子基础的了解。作为通过测序查询的人类遗传物质的量近年来呈指数增长，因此观察到的稀有变体的数量也是如此。尽管进步，但我们区分哪些稀有变体具有临床意义的能力仍然有限。在过去的十年中，出现了强大的实验方法，以比以前快地表征变体效应阶数。通过改进的DNA合成和测序加油，最近，由CRISPR/CAS9基因组编辑，多重功能测定提供了一种在广泛的实验系统中生成变异效应数据的方法。在这里，我回顾了将人类变体与疾病表型联系起来的最新应用，并描述了新兴策略，这些策略将在未来几年内增强其临床实用性。
TBX5变体和心脏表型
T-box转录因子5（TBX5）变体与Holt-Oram综合征相关。HOLT-ORAM综合征显示表型变异性，有关上肢缺陷，先天性心脏缺陷和心律不齐。为了研究TBX5变体与心脏病之间的基因型 - 表型关系，我们对文献进行了系统的综述。通过系统评价，我们确定了277名患者中与心脏表型相关的TBX5中的108种变体。心律不齐在错义变异的患者中（48％vs 30％，p = 0.009），并且上肢异常在蛋白质闭合变异的患者中更常见（85％vs 64％，p = 0.0008）。我们发现T-box域中的错义变体的聚类。此外，我们向一个家庭中隔膜缺陷呈现一个家庭。通过整个外显子组测序，我们在TBX5中确定了一种新型的错过变体P.phe232leu。心脏表型包括心房间隔缺陷，心律不齐，心力衰竭和扩张的心肌病。临床检查显示出细微的上肢异常。因此，家庭COR对Holt-Oram综合征的诊断标准做出了反应。我们提供了与TBX5变体相关的心脏表型的概述，并显示出与蛋白质扭曲变体相比，与错位变体相关的心律不齐的风险增加。我们报告了一个非典型HOLT-ORAM综合征表型的TBX5中的新型错义变体。
体细胞和种系变体，临床病理
恶性胸膜间皮瘤（MPM）鉴定出由胸膜层引起的原发性肿瘤病变，胸膜层是一种非常罕见的肿瘤，在美国的发生率约为3500例，在大多数国家 /地区仍在增加（1-4）。mpm通常会影响从第五至第七十年的患者，并且在70％至80％的病例中，男性发展（5）。尚未针对MPM开发有效的治疗方法，该治疗方法包括临床拟合患者的化学疗法和手术组合的标准疗法（6）。然而，MPM的个体预后较差，导致5年生存率约为10％，中位总生存期（OS）为8.3个月（7,8）。尽管被认为是石棉相关的疾病，但已确定了其他风险因素的发育，例如先前的霍奇金淋巴瘤中的地幔辐射疗法（9）。此外，在少数情况下，已经清楚地报道了遗传易感性，特别是与BRCA1相关蛋白1（BAP1）基因的生殖线致病变异有关，该基因是MPM中最常见的基因之一，以及NF2，NF2，TP53，TP53，CDKN2A，CDKN2A，SETDB1和SETDB1和SETD2（10,11）。尤其是，与其他形式的MPM相比，种系BAP1致病变异与产生原位间皮瘤并因此更好的生存率有关（1,6）有关。由于肿瘤样品杂合性，很难区分BAP1的躯体与种系变体。BAP1是位于3P21染色体上的肿瘤抑制基因，其产物参与蛋白质去泛素化，细胞周期控制和凋亡（12）。体细胞变体可能会导致OS较晚的检测较差：通常直到患者被诊断为MPM和肿瘤内其他致癌变体的同时出现后，它们通常才被识别。此外，尽管检测生殖线BAP1变体会引起遗传咨询，并最终涉及的家庭成员测试，这些家庭成员可能会带来相同的遗传改变和相关的致癌风险，但体细胞BAP1变体不需要遗传咨询，因为它不是由亲戚共享的。BAP1的功能丧失与肿瘤易感性有关
发现非编码调节变体的策略
尽管非编码变体在人类疾病中的重要作用至关重要，但我们对非编码区域的有限理解一直阻碍了非编码变体的解释和事先进行的解释。大型财团（例如编码（32）和Fantom5（5）以及独立的研究小组在注释这个很大程度上未知的领域的潜在功能元素方面取得了巨大进展。在这篇综述中，我们首先讨论了监管格局的各种注释，以及这些努力如何帮助破译非编码变体的生物学影响（图1）。然后，我们描述生物信息学工具中的进步，以通过整合这些功能注释来确定非编码变体的优先级。最后，我们提出了一系列的实验测定，以评估候选变体的调节潜力。
CRISPR-CAS9变体保真度的动力学机制
。cc-by-nc 4.0国际许可（未获得同行评审证明），他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年1月29日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.27.634389 doi：Biorxiv Preprint
非编码遗传变异在心肌病中的作用
心肌病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一。环境风险因素和遗传倾向是大多数心肌病病例。与所有复杂疾病一样，解释与心肌病相关的遗传变异的分子机制的解释中存在显着挑战。鉴于DNA序列技术的技术改进和成本降低，现在越来越多的患者正在接受基因检测，从而导致不断扩大的新型突变列表。然而，许多患者携带非编码遗传变异，尽管新兴证据支持其对心脏病的贡献，但他们在心肌病中的作用仍然在很大程度上得到了研究。在这篇综述中，我们总结了已发表的研究报告，该研究报告了不同类型的非编码变体与各种类型的心肌病的关联。我们专注于转录增强子，启动子，内含子位点和可能与心脏病相关的未翻译区域内的变体。鉴于该主题的广泛本质，我们提供了相对较新的研究概述，并且具有足够的证据来支持一定程度的因果关系。我们认为，对非编码遗传变异的额外验证的更多研究将为心脏疾病的发展提供进一步的机理见解，而非编码变体将越来越多地纳入未来的遗传筛查测试中。
发现非编码调控变异的策略
全基因组测序 (WGS) 在医疗保健和研究中的应用日益广泛，使我们能够识别非编码区域中的大量变异，从而激发了近年来人们对这些非编码变异及其生物学意义的兴趣。越来越多的证据表明，功能性非编码变异可能是外显子组测序队列中遗传性缺失的原因，其中很大一部分患者未得到分子诊断（74）。值得注意的是，全基因组关联研究 (GWAS) 发现的近 90% 的疾病相关变异位于非编码区域，它们富含转录调控元件 (TRE)，可能通过扰乱基因调控发挥作用（81）。尽管非编码变异在人类疾病中发挥着至关重要的作用，但由于我们对非编码区域的了解有限，对非编码变异的解释和优先排序长期以来一直受到阻碍。大型联盟（如 ENCODE (32) 和 FANTOM5 (5)）和独立研究小组在这一未知领域对潜在功能元件进行注释方面取得了巨大进展。在这篇综述中（图 1），我们首先讨论了调控格局的各种注释，以及这些努力如何帮助解读非编码变异的生物学影响。然后，我们描述了通过整合这些功能注释来确定非编码变异优先次序的生物信息学工具的进展。最后，我们提出了一系列实验分析来评估候选变异的调控潜力。
第9周-Gamma 2 Norm及其变体
欢迎使用CS 860：量子下限。由于19日的情况，本课程将以异步形式在线教授：将没有现场讲座。每周，我打算在该一周内发布有关材料的一些课程注释，发布一些论文供所有学生阅读，并让一两个学生自愿发布这些论文的评论。然后，我们将讨论有关广场的论文和本周的材料（所有学生和审计师都应加入Piazza）。如果学生对课程有不同格式的偏好或想法，请在广场上配音。我强烈鼓励所有学生积极参加广场页面，这将是我们与教室最接近的事情。在材料方面，本课程将重点放在量子下限上：表明某些任务没有快速的量子算法的方式。我们将主要在黑匣子模型中证明这样的下限，也称为查询复杂性模型。该模型具有两个不错的属性：首先，它很简单且易于处理，证明其下限实际上是可行的（这并不会导致诸如\ sansp vs. \ sansn \ sansp之类的问题，而证明下限非常具有挑战性）。第二，大多数量子算法，例如Shor的算法和Grover的算法，具有自然的查询复杂性，并且可以有效地看作是查询复杂性算法。这意味着该模型尽管很简单，但足够丰富，可以捕获我们关心的``现实世界''量子加速的类型。本课程不需要量子背景。推荐了一些数学成熟度。在课程的后期，我们还将介绍通信复杂性模型，并研究如何在该环境中显示下限。通信复杂性下限通常更具挑战性，并且与理论计算机科学的其他部分有着深厚的联系。
COV-2对COVID-19疫苗的关注变体
包含在中和图中的方法以下图中包括的研究被确定为对评估SARS-COV-2变体对Covid-19疫苗性能的影响的研究的一部分。从2021年3月15日开始的研究报告中和折叠的减少或报告的数据可以计算中和折叠减少。未包括以下研究： - 评估部分疫苗接种的研究 - 最终疫苗剂量后收集疫苗血清<7天或6个月的研究 - 使用了关注的变体的研究（例如alpha，delta）作为参考菌株 - 免疫弱势者的研究 - 包括来自杂交免疫力的人的样品 - 使用替代中和分析的研究 - 结合疫苗的研究 - 除了nd80的eve nd dyd80 tragiant a devients nd nd80 trimical a dectials nd dyd nd nd nd nd nd nd nd nd deve nd dy dyd a vos的研究 - 由于Nd80的范围，因为Nd80均具有nd80的范围，因为初级串联疫苗接种后中和抗体很低。因此，Omicron的折叠减少可以是人造的。因此，除了显示中和抗体相对于祖先应变的折叠的图外，图显示了图中的Omicron sub-lineages的图，图中包括了具有可检测的抗体水平的样品，盒子代表IQR，代表IQR，中位数由盒子内的杆代表。从盒子延伸的线表示不包括异常值的观察范围。除非另有说明，否则“ mRNA”是指单价祖传的mRNA疫苗。WHO COVID-19每周的流行病学更新每周发布在WHO网站（https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports）上。每隔一周就会在WEU中提供疫苗和关注变体的这些研究结果的摘要。有关此文件的任何疑问，评论或建议，请联系Melissa Higdon：mhigdon@jhu.edu。
开发跳跃的概念插图变体...
摘要 - 2020年代，Artemis计划致力于将人类降落到月球上，从而在十年末实现了可持续的月球存在。，要向月球表面提供大量有效载荷，以支持当前可用的地球发射系统的这些目标。发射系统的有效载荷能力限制了月球着陆器的大小，从而限制了其货物容量。幸运的是，如果多个着陆器在太空中融合在一起，则可以显着提高着陆器货物的能力。此概念以前已被引入为可加入的底盘，以最大程度地提高有效载荷（跳跃）着陆器。利用跳跃着陆器系统将增加选择权，并使遵守白宫高级领导层发出的指令更加容易发起月球上的长期活动。从定义上讲，这种活动意味着广泛的居住，流动性，研究和资源发展能力，进而要求大量批量交付到月面。本文开发了跳跃着陆器的三个概念插图变体。这些概念探索高光，氢和甲烷推进剂选择，以及实现此类着陆器概念所需的功率和热排斥系统。本文还估计了必要的航空电子，结构和机械子系统的质量。纸张记录了所得的配置，并建议跳跃着陆器在进一步开发中进行。