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晚期黑色素瘤患者对 BRAF 抑制剂产生耐药性的分子通路综述
黑色素瘤是一种侵袭性的黑色素细胞恶性肿瘤，最常见于皮肤。2002年，人们在黑色素瘤中发现了BRAF基因突变，这一发现促成了几种专门针对BRAF V600E突变的小分子抑制剂的开发。针对晚期黑色素瘤的靶向疗法的发展，包括BRAF（V600E）激酶的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、维莫非尼和达拉非尼，已被批准用于治疗晚期黑色素瘤，从而改善了临床疗效。然而，BRAF抑制剂（BRAFi）耐药性的产生显著降低了长期治疗后的治疗效果。最近的研究已经确定了BRAFi耐药的分子机制。本综述旨在描述BRAFi耐药对黑色素瘤发病机制的影响，以及BRAFi耐药分子途径的现状，包括内在耐药、适应性耐药和获得性耐药。本综述将讨论如何了解与 BRAFi 耐药相关的机制有助于确定有用的策略来克服晚期黑色素瘤患者对 BRAF 靶向治疗的耐药性。
BRAF 抑制剂的脱靶会破坏内皮信号传导和血管屏障功能
针对突变型 BRAF 的靶向疗法与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用可有效治疗晚期黑色素瘤。然而，治疗成功率会受到耐药性和不良事件 (AE) 的影响。已获批准的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 表现出高水平的靶标混杂性，这可能会导致这些影响。血管内壁与高血浆浓度的 BRAFi 直接接触，但抑制剂对这种细胞类型的影响尚不清楚。因此，我们旨在描述血管内皮对已获批准的黑色素瘤 BRAFi 的反应。我们发现临床批准的 BRAFi 诱导了内皮 MAPK 信号的矛盾激活。此外，磷酸化蛋白质组学显示每种抑制剂都有不同的脱靶组。使用维莫非尼和下一代二聚化抑制剂 PLX8394 治疗后，内皮屏障功能和连接完整性受损，但使用达拉非尼或恩科拉非尼则没有。总之，这些发现有助于深入了解 BRAFi 对内皮信号和功能产生的惊人不同副作用。更好地了解脱靶效应有助于确定不良反应背后的分子机制，并指导 BRAF 突变型黑色素瘤疗法的持续发展。
药物引起的光敏性 - 更新：罪魁祸首，预防和管理
抽象光敏药物喷发是由于暴露于药物和紫外线或可见辐射而导致的皮肤不良事件。在这篇综述中，讨论了药物诱导的光敏性的诊断，预防和管理。诊断主要基于药物摄入的史和喷发的出现，主要影响皮肤暴露的区域。此诊断也可以通过诸如光题，光接测试和补偿测试等工具来帮助。管理的支柱是预防，包括通知患者光敏性增加以及使用适当的防晒措施。一旦发生光敏反应，可能有必要停止罪魁祸首并治疗与皮质类固醇的反应。对于某些药物，可以表明长期监测，因为在早期光敏反应的部位患黑色素瘤或鳞状细胞癌的风险更高。大量药物被认为是光敏性的原因，许多药物具有令人信服的临床和科学支持证据。我们回顾了有关每种药物犯罪能力的证据的医学文献，包括光电测试，照相测试和补偿测试的结果。胺碘酮，氯丙嗪，强力霉素，氢氯噻嗪，纳利迪二酸，萘普生，吡罗昔康，四环素，硫代嗪，硫代嗪，vemurafenib和vorcoronazole是最一致的牵连，并且是最一致的预先涉及的预兆，并且是最多的预防效果。
甲状腺未分化癌的靶向治疗
摘要：间变性甲状腺癌 (ATC) 是一种罕见且致死率极高的癌症，是所有甲状腺癌 (TC) 组织学亚型中预后最差的，且无标准治疗方法。近年来，针对 ATC 靶向药物的研究激增，为这种恶性疾病提供了新的治疗策略，有必要对这些研究进行回顾。我们对 ATC 靶向药物研究进行了全面的文献检索，并总结了它们的疗效和不良反应 (AE)，以提供新的见解。多项临床试验证明了达拉非尼联合曲美替尼治疗 ATC 的疗效和安全性，但维莫非尼和 NTRK 抑制剂的临床反应有限。我们发现先前评价的仑伐替尼治疗效果可能并不令人满意；酪氨酸激酶 (TK) 抑制剂 (TKI) 与其他药物联合使用可获得更高的临床获益率。此外，特定药物，包括 RET 抑制剂、mTOR 抑制剂、CDK4/6 抑制剂和 Combretastatin A4-磷酸盐 (CA4P)，具有巨大的治疗潜力。所有药物报告的不良反应相对较多，但在临床上基本上是可控的。预计会有更多临床试验进一步证实这些靶向药物对 ATC 的有效性和安全性。
最初发表于：Schön，Viola；丹尼尔（Daniel）的Stocker； Jüngst，Christoph；莱因哈德（Reinhard）的假人； Ramelyte，Egle（2023）。免疫相关的硬化性cholangi
摘要：免疫检查点抑制剂已改善了许多癌症的治疗方法。但是，免疫相关（IR）不良事件可能会限制其使用。罕见但潜在的IR不良事件是IR-胆管炎，主要是由反编程细胞死亡1（PD1）抗体诱导的，通常是耐皮质类固醇。因此，增加了免疫疗法的疗法，这会干扰抗肿瘤反应并承受感染的风险。我们报告了2例BRAF V600E突变黑色素瘤患者，他们在三胞胎治疗下与Atezolizumab [抗 - 程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抗体]，Vemurafenib（BRAF抑制剂）和cobimetinib（Mek Mek Inbibitor）一起出现了IR骨状胆管炎。在这两种情况下，皮质类固醇的给药最初都会导致边缘改善，但随后是胆汁酶的反弹，随后出现了伴有细菌血症的化脓性肝脓肿。肝脓肿在没有先前的侵入性手术的情况下开发，这意味着应考虑采用更严格的IR抑制性疗法治疗IR-胆管炎的方法。就我们的知识，我们报告了第一个2例IR-胆管炎病例和随后的肝脓肿，而没有先前的浸润性干预，这是三胞胎治疗引起的第一个IR-胆管炎病例，其中2例抗PD-L1中有2例在抗PD-L1诱发的病例中，有助于抗PD1和抗抗PD1和抗抗抗血症抗血脂症。需要改善IR-胆管炎的治疗策略，以防止威胁生命的感染并发症。
脑转移的管理：新型疗法的综述
抽象的脑转移（BMS）代表成年人中最常见的颅内肿瘤，最常见的是肺部，其次是乳腺癌，黑色素瘤，肾脏和大肠癌。BM的管理是基于脑转移的大小和数量，颅外疾病的程度，原发性肿瘤亚型，神经系统症状和先前治疗线的个性化。直到最近，治疗策略仅限于局部疗法，例如手术切除和放射疗法，后者以全脑放射疗法或立体定向放射外科手术的形式。下一代局部策略包括激光间质热疗法，磁性高温治疗，切除后近距离放射治疗和聚焦超声。具有颅内活性的新的靶向thera和免疫疗法已改变了临床结果。具有颅内效用的新型全身疗法包括新型的变形淋巴瘤激酶抑制剂，如Brigatinib和Ensartinib；选择性“转染期间的后范围”抑制剂，例如selpercatinib和pralsetinib； B-RAF原始癌基抑制剂，例如Encorafenib和Vemurafenib； Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib； ROS1基因重排（ROS1）抑制剂，抗营养性酪氨酸受体激酶激酶（如拉洛氏对抗和内核）；抗人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体外显子20药物（如poziotinib）；和抗体 - 诸如曲妥珠 - 马布 - emtansine和trastuzumab-deruxtecan之类的药物缀合物。本评论强调了BM的现代多学科管理，强调了系统性和局部疗法的整合。
引用：Wang S, Huang H-Y, Wu D, et al. 罕见实体肿瘤基因分型指导精准医疗平台研究：一项针对罕见实体肿瘤的研究方案
摘要 引言 罕见实体瘤的临床研究有限，国内对罕见实体瘤的诊疗指南较少，包括靶向治疗和免疫治疗经验较少，导致治疗选择有限且疗效不佳。本研究首先提出罕见肿瘤的定义，并测试靶向和免疫治疗药物对治疗罕见肿瘤的初步疗效。 方法与分析这是一项在标准治疗失败的晚期罕见实体瘤患者中进行的II期、开放、非随机、多组、单中心临床试验，旨在评估靶向药物对具有相应可行改变的晚期罕见实体瘤患者的安全性和有效性，以及免疫检查点（程序性死亡受体抑制剂1，PD-1）抑制剂对不具有可行改变的晚期罕见实体瘤患者的安全性和有效性。晚期罕见肿瘤患者，若经标准化治疗无效，且携带可操作性变异（表皮生长因子受体（EGFR）突变、ALK 基因融合、ROS-1 基因融合、C-MET 基因扩增/突变、BRAF 突变、CDKN2A 突变、BRCA1/2 突变、HER-2 突变/过表达/扩增或 C-KIT 突变），则纳入靶向治疗组，并给予相应的靶向药物。若患者无可操作性变异，则纳入 PD-1 抑制剂组，并接受信迪利单抗治疗。接受维莫非尼、尼拉帕尼和哌柏西利治疗的患者产生耐药后，将接受信迪利单抗或帕博西尼联合治疗
BRAF/MEK抑制剂抑制剂中晚期黑色素瘤患者
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转移性黑色素瘤细胞的存活机制
摘要：应激状态下，循环中的糖皮质激素水平会增加。慢性应激的特点是血清皮质醇水平持续升高，在不同情况下，慢性应激与癌症风险增加和预后不良有关。糖皮质激素可以促进糖异生、氨基酸动员、脂肪分解，并削弱人体的免疫反应。因此，这些条件可能有利于癌症生长和获得放射和化学抗性。我们发现，糖皮质激素受体敲低会降低小鼠 B16-F10（高转移性）黑色素瘤细胞的抗氧化保护，从而导致它们在与血管内皮相互作用期间的存活率急剧下降。BRAF V600E 突变在黑色素瘤患者中最为常见。最近的研究表明，VMF/PLX40-32（维莫非尼，突变型 BRAF V600E 的选择性抑制剂）可增加 BRAF V600E 人黑色素瘤细胞系中的线粒体呼吸和活性氧 (ROS) 产生。缺乏 Nrf2 的早期癌细胞会产生高 ROS 水平并表现出类似衰老的生长停滞。因此，糖皮质激素受体拮抗剂（RU486）很可能可以提高 BRAF 相关疗法对 BRAF V600E 突变黑色素瘤的疗效。事实上，在皮肤黑色素瘤转移的早期进展过程中，RU486 和 VMF 可诱导转移消退。然而，在晚期生长阶段进行治疗会发现对 RU486 和 VMF 的耐药性。这种耐药性在机制上与 Bcl-2 家族蛋白的过度表达有关（不同人体模型中的 Bcl-xL 和 Mcl-1）。此外，如果阻断 AKT 和 NF- κ B 信号通路，黑色素瘤的抗药性就会降低。这些发现突出了转移性黑色素瘤细胞适应生存的机制，并可能有助于开发最有效的治疗策略。
多发性骨髓瘤患者的心脏手术后因kleblebsiella eermogenes引起的胸骨骨髓炎的多学科管理：病例报告和文献讨论
在癌症，遗传和表观遗传学改变会导致转录程序失调，这使得癌细胞高度依赖基因表达的某些调节剂。这样的调节剂，例如转录因子（TFS），几乎是癌症的罪魁祸首（1）。例如，slug和蜗牛参与上皮到间质转变（EMT）（2），而STAT3是EGFR途径下游的主要效应器之一（3）。最近，非编码RNA（miRNA，LNCRNA等）已被揭示为重要的转录调节剂，其改变与多种机制有关，导致癌变，肿瘤进展或耐药性（4-8）。最新是一种关键现象，导致治疗失败并降低患者的生存率。大多数化学疗法药物都会诱导DNA损伤，最终促进癌细胞的死亡。转录因子或染色质调节剂的改变会影响肿瘤应对这种损害的能力，进而影响其生存率，从而使其对治疗具有抵抗力（9）。存在几个例子，但一个众所周知的情况是涉及核因子kappa b（nf-k b）蛋白。NF-K B途径的激活与多种化疗药物（包括氟嘧啶（10），紫杉烷（11）或白丁衍生物（12）中的多种化学疗法药物有关（12）。分别在thelastcase，TranscriptionFactorssuchasfoxo，Runx1andRunx2playimportanTrolersIntrolersIntrolerSinmediatiandimatianmediatiandimiatiation对Lapatinib，Quizartinib或Vemurafenib的抗性（14）。与化学疗法相似，抗药性治疗方法与癌细胞对这种药物的敏感性降低通常与驱动器癌基因的改变，关键信号通路的激活以及通过不同的信号传导途径（13）有关（13）。最近，基于免疫检查点阻塞的免疫疗法已被批准用于治疗几种恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌，黑色素瘤或大肠杆菌癌具有微卫星不稳定的疾病（15）。尽管它们无疑且引人注目会导致某些环境，但肿瘤经常会对它们产生抵抗力。再次，转录调节剂已被证明参与了这种抗抑郁力。 STAT1调节在黑色素瘤中PD-L1的表达和RUNX1-ETO减少CD48，从而减少NK细胞杀伤（16）。此外