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双重体内T细胞用移植后环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白
Background: With recent advances in clinical practice, including the use of reduced-toxicity conditioning regimens and innovative approaches such as ex vivo TCR ab /CD19 depletion of haploidentical donor stem cells or post- transplant cyclophosphamide (PTCY), hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has emerged as a curative treatment option for a growing population of patients with inborn errors免疫力（IEI）。但是，尽管这些有希望的发展，但在这些患者中，移植失败（GF）仍然与HSCT相关。尽管第二个HSCT是唯一针对经历GF的患者的固定的打捞疗法，但没有进行这些第二次移植的统一标准化策略。此外，当第二次HSCT无法实现植入时，关于第三HSCT的结果和最佳实践的数据甚至更少。
利用“全内”技术在肝细胞中进行离体/体内基因编辑...
肝脏是细胞和基因治疗以及基因编辑的首选器官，因为遗传性疾病众多且常常危及生命。已证明酪氨酸血症小鼠作为模型生物的 HDR 可以纠正该疾病，尽管不诱导 DSB 的同源重组效率非常低（Paulk 等人，2010 年；Junge 等人，2018 年）。在类似的小鼠模型中，通过流体动力学 DNA 注射（Yin 等人，2014 年）和非病毒 Cas9 mRNA 与腺相关病毒 (AAV) 载体介导的 HDR 模板递送相结合（Yin 等人，2016 年）证明了 CRISPR/Cas9 介导的表型拯救。AAV 载体已成为肝脏的基因递送载体，据报道在人体临床试验中具有令人印象深刻的治疗效果（Nathwani 等人，2014 年）。最近，在一个载体上编码化脓性链球菌 Cas9 (SpCas9) 表达盒，在另一个载体上编码引导 RNA (gRNA) 和修复模板的双 AAV 载体系统的应用，逆转了新生小鼠鸟氨酸转氨甲酰酶基因的突变 ( Yang et al., 2016 )。这种体内基因编辑工具在两个载体上的分段归因于 AAV 的拟议包装尺寸限制，即 4.9 kb ( Grieger and Samulski, 2005 ) 至 5 kb ( Wu et al., 2010 )。两种不同的 AAV 载体共同递送是可行的，每种载体编码所需成分的一部分，这些成分在细胞内通过转剪、同源重组或内含肽重新结合（ Truong 等人， 2015 ），但在体内发生率较低（ Xu 等人， 2004 ）。
CHIME：CMOS 体内微电极，用于大规模可扩展的神经元记录
哺乳动物的大脑由数千万到数千亿个神经元组成，这些神经元以毫秒级的时间尺度运行，而目前的记录技术只能捕捉到其中的一小部分。能够以高时空分辨率对神经活动进行采样的记录技术一直难以扩展。研究最深入的哺乳动物神经元网络（例如大脑皮层）呈现出分层结构，其中最佳记录技术可在大面积上进行密集采样。然而，对特定应用设计的需求以及大脑的三维结构与二维微加工技术之间的不匹配严重限制了神经生理学研究和神经假体。在这里，我们讨论了一种可扩展神经元记录的新策略，即将玻璃包覆微线束与来自高密度 CMOS 体外 MEA 系统或高速红外摄像机的大规模放大器阵列相结合。由于玻璃包覆微线中芯金属的高导电性，允许使用超薄金属芯（低至 < 1 µ m）和可忽略不计的杂散电容，因此实现了高信噪比（< 25 µ V RMS 本底噪声，SNR 高达 25）。尖端的多步电化学改性可实现超低接入阻抗和最小几何面积，这与芯直径基本无关。我们表明，可以减小微线尺寸，以几乎消除插入时对血脑屏障的损伤，并且我们证明微线阵列可以稳定地记录单个单元活动。将微线束和 CMOS 阵列相结合可以实现高度可扩展的神经元记录方法，将电神经元记录的进展与硅微加工的快速进展联系起来。系统的模块化设计允许自定义记录位置的排列。我们采用微创、高度绝缘和功能化的微线束将二维 CMOS 架构扩展到第三维，这种方法可以转化为其他 CMOS 阵列，例如电刺激设备。
体内腺嘌呤碱基编辑恢复了C282Y并改善了血色素沉重小鼠的铁代谢
血色素沉着症是白人种群中最常见的遗传代谢疾病之一，主要起源于HFE基因中的纯合C282Y突变。g>在基因的845位置的转变会导致HFE蛋白的折叠折叠，最终导致其在细胞膜上不存在。因此，与转素受体1和2缺乏相互作用导致系统性铁超载。我们在高度精确的细胞培养分析中筛选了潜在的GRNA，并应用了表达腺嘌呤基础编辑器ABE7.10的AAV8拆分矢量，并在129- HFE TM.1.1.1NCA小鼠中筛选了我们的候选GRNA。在这里，我们表明我们的治疗载体单次注射导致基因校正率> 10％，并且肝脏中铁代谢的改善。我们的研究提出了针对影响人类最常见的遗传疾病之一的靶向基因矫正疗法的概念验证。
利用 CRISPR/Cas9 在体内靶向导致白质消失的变异
白质消失 (VWM) 是一种由 eIF2B 亚基隐性变异引起的白质营养不良。目前，尚无治愈性治疗方法，患者常常英年早逝。由于其单基因特性，VWM 是开发 CRISPR/Cas9 介导的基因治疗的有希望的候选对象。在这里，我们在 VWM 小鼠中测试了一种双 AAV 方法，该方法编码 CRISPR/Cas9 和 DNA 供体模板以纠正 Eif2b5 中的致病变异。我们进行了测序分析以评估基因纠正率，并检查了对 VWM 表型（包括运动行为）的影响。序列分析表明，在目标基因座处超过 90% 的 CRISPR/Cas9 诱导的编辑是插入或缺失 (indel) 突变，而不是通过同源定向修复从 DNA 供体模板进行的精确校正。大约一半的 CRISPR/Cas9 治疗动物过早死亡。 VWM 小鼠在 7 个月大时运动技能、体重或神经系统评分均未改善，而 CRISPR/Cas9 处理的对照组则表现出诱导的 VWM 表型。总之，CRISPR/Cas9 在 Eif2b5 基因座处诱导的 DNA 双链断裂 (DSB) 未导致 VWM 变异的充分校正。此外，Eif2b5 中的插入/缺失形成会加剧 VWM 表型。因此，DSB 独立的策略（如碱基编辑或主要编辑）可能更适合 VWM 校正。
脑肿瘤幸存者大学指南 2024.docx
● 校园里有多少残疾学生？有多少人已经毕业？ ● 该计划的目标和目的是什么？ ● 你们的导师是否使用过残疾人办公室？ ● 提供哪些服务？服务是否单独收费？ ● 如何确定服务期限？是一个学期？一年？两年还是更长？ ● 服务提供者接受过哪些残疾方面的专门培训？ ● 安排学术住宿需要哪些残疾记录或文件？记录必须是多近的？ ● 学校是否会提供我（学生）需要的特定住宿？ ● 是否有残疾学生无法选择的课程？ ● 是否有残疾学生必须参加的课程？ ● 我（学生）可以在第一年或第二年修读少于全部课程的课程吗？ ● 残疾学生可以每学期先注册吗？ ● 辅导和/或咨询是一对一还是以小组形式提供的？ ● 是否有支持小组？ ● 教师或管理人员愿意为残疾学生做出哪些修改？ ● 你们为视力受损的人提供哪些便利？为听力受损的人提供哪些便利？● 我需要一对一的助手。这所学校提供这种服务吗？
头颈squa中PHT-427抑制剂的聚合物纳米颗粒的体内抗肿瘤活性
关于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤发生的摘要最近的研究揭示了几种分子途径失调。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号传导途径经常在HNSCC中激活，使其成为疗法的有吸引力的靶标。PHT-427是PI3K的双重抑制剂，也是AKT/PDK1的哺乳动物靶标。这项研究评估了抑制剂PHT-427的抗癌疗效，该抑制剂基于肿瘤内注射中施用α-TOS（NP-427）中的聚合物纳米粒子（NP）（NP），该抗癌器的疗效（NP-427），该抑制剂纳米粒子（NP-427）的抗癌纳米颗粒（NP-427）施加到肿瘤内注射中的抗癌纳米粒子（NP-427）。合成了基于N-乙烯基吡咯烷酮（VP）的块共聚物和α-TOS（MTOS）的甲基丙烯酸衍生物（MTOS）的纳米载体系统，并将PHT-427加载到递送系统中。首先，我们通过测量肿瘤的体积，小鼠体重，存活以及肿瘤溃疡和坏死的发展来评估NP-427对肿瘤生长的影响。此外，我们测量了PI3KCA/AKT/PDK1基因表达，PI3KCA/AKT/PDK1蛋白水平，表皮生长因子受体（EGFR）和肿瘤组织中的血管生成。PHT-427封装提高了药物功效和安全性，如肿瘤体积减少，PI3K/AKT/PDK1途径的降低所证明，并改善了小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性和坏死诱导。EGFR和血管生成标记物（因子VIII）表达显着降低。在肿瘤部位施用封装的PHT-427证明有望用于HNSCC治疗。
长期在小鼠成纤维细胞植入物中逆转录病毒介导的基因转移的体内表达
当前的基因治疗模型涉及逆转录病毒介导的遗传材料转移到源自各种体细胞组织的细胞中，包括造血系统的细胞，成纤维细胞，肝细胞，内皮细胞和成肌细胞（1、2）。我们先前已经描述了一种通过小鼠皮肤成纤维细胞逆转录病毒感染的基因产物传递方法（3）。我们先前在成纤维细胞研究中使用的转导基因是人和狗因子IX cDNA（3，4）。尽管在组织培养中可以实现高水平的持续性，而当在啮齿动物的同种异体移植中移植时，这些成纤维细胞仅在短时间内就产生了大量因子IX（3，5）。从理论上讲，体内表达的短期可能归因于不同的因素：（i）宿主对外源性因子IX的免疫反应； （ii）移植后外国细胞的破坏； （IIM）一旦将转导细胞移植到动物的转移基因的转录基因转录的特异性下降。已经表明（3，5），植入改良的成纤维细胞后，对人类因子IX的抗体存在，这至少可以解释，部分原因是第IX因子的短期。在这项工作中，使用不同的启动子来控制8-半乳糖苷酶的表达，我们证明，在组织培养中，长期表达可以轻松获得，但指导感兴趣基因转录的启动子的类型可能是决定体内长期表达的关键因素之一。
使用...
dnaprotein交叉链接（DPC）是非常常见的DNA病变，会干扰所有DNA交易，包括复制和转录。受损DNAPROTEIN交联修复（DPCR）的后果很严重。在细胞水平上，DPCR受损会导致双链断裂，基因组不稳定性和/或细胞死亡的形成，而在有机体水平上，DPCR缺乏与癌症，衰老和神经变性有关。诱导DPC用于医学治疗许多癌症，并了解有机体水平的修复可能会为开发新药和联合疗法与当前使用的化学治疗剂的开发提供动力。We use zebrafish (Danio rerio), an established vertebrate model to study cancer, neurodegenerative and cardiovascular diseases, and CRISPR/Cas gene editing to knockout or mutate genes of interest in order to study the interplay of DPCR factors and subpathways including proteolysis, and tyrosylDNA phosphodiesterasedependent repair at the biochemical and cellular level.i将介绍我们最近的发现，从CRISPRCAS系统产生的三种新的斑马鱼菌株：催化突变体和参与DPCR的ACRC蛋白酶的C端突变体，以及具有无活性DPCR因子的转基因菌株，无效的DPCR因子，酪液NA磷酸二酯酶1（TDP1）。我们发现ACRC是脊椎动物发育中的必不可少的蛋白酶，因为催化突变会导致早期的胚胎致死性。通过将ACRC（WT）mRNA构建体注射到突变胚胎中，我们能够种植转基因线并执行DPCR分析。我们发现ACRC是具有许多细胞底物的DPCR蛋白酶，SPRTT结构域对于修复至关重要，而本质上无序的区域是可分配的。我们还表明，TDP1是在有机体水平分辨出拓扑异构酶1和HistonedPC所必需的，并且我们进一步表征了一种新型的TDP1介导的修复途径，用于HistonedPC修复。
靶向TSHR的一种新型的口服小分子拮抗剂可改善Graves疾病的体内模型Jun Zhang，Kiana Alvarez，Ivan G
在这里，我们描述了一种新型，有效和选择性的口服生物可利用的小分子TSHR拮抗剂的概念证明数据，该分子TSHR拮抗剂直接靶向TSHR功能，可用于治疗坟墓疾病的表现，包括潜在的眼科表现。使用原代小鼠甲状腺细胞确定小分子化合物SP-1351的体外药理作用。表明，TSH和患者衍生的自身抗体对原代胆红素的功能基因表达产生刺激作用。通过长期激活自身抗体的施用，建立了甲状腺功能亢进症的体内鼠模型。该模型的表征表明，与甲状腺功能亢进相关的关键基因被上调，循环T3和T4的水平失调，甲状腺本身的总体大小显着增加，反映了坟墓疾病的影响。用小分子负构构调节剂重复治疗10天，降低了甲状腺的总体大小，并改善了与Graves疾病（如卵泡肥大和卵泡胶体还原）相关的组织学参数。在T4诱导的急性小鼠模型中，口服SP-1351的口服给予治疗后的T4水平迅速减弱。