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通过腺嘌呤碱基编辑将HBS转换为HB G-Makassar与正常血红蛋白功能兼容 对体内基础编辑的LNP优化通过腺嘌呤碱基编辑将HBS转换为HB G-Makassar与正常血红蛋白功能兼容对体内基础编辑的LNP优化
Yamano，Takashi和Al。 单元格165.4（2016）：949-962; Old，Ayal和自然运动33.9（2015）：NBT-3290； Yin，Hao和Nature Biotechnology 35.12（2017）：1179-1187; Finn，Jonathan D.和Al。 报告22.9（2018）：2227-2235。Yamano，Takashi和Al。单元格165.4（2016）：949-962; Old，Ayal和自然运动33.9（2015）：NBT-3290； Yin，Hao和Nature Biotechnology 35.12（2017）：1179-1187; Finn，Jonathan D.和Al。报告22.9（2018）：2227-2235。
Cas9 融合可实现精确的体内编辑
目前的 Cas9 试剂可以高度特异性地靶向基因组位点。然而，当用于敲入时，靶向结果本质上是不精确的，通常会导致非预期的敲除而不是预期的编辑。这将基因组编辑的应用限制在离体方法中，其中可能进行克隆选择。在这里，我们描述了一种使用迭代高通量体外和高产量体内测定的工作流程，以评估和比较 CRISPR 敲入试剂在编辑效率和精度方面的性能。我们测试了 Cas9 和 DNA 供体模板变体的组合，并确定 Cas9-CtIP 与原位线性化供体在细胞系和小鼠脑体内显示出成倍的编辑精度增加。通过迭代此过程，我们生成了新的化合物融合，包括 eRad18-Cas9-CtIP，其性能进一步成倍增加。继续利用该平台开发精确编辑试剂有望在模型生物中直接进行体内敲入，并有望用于未来的靶向基因疗法。
利用链球菌进行体内多重基因靶向...
胰腺导管腺癌是一种致命的癌症类型，与体细胞中的多种基因突变有关。基因工程小鼠几乎不适用于开发胰腺癌模型，异种移植模型在反映早期胰腺癌方面存在局限性。因此，使用成簇的规律间隔的短回文重复序列进行体内体细胞基因工程用于生成胰腺癌动物模型越来越受到关注。在本研究中，我们选择了 Kras、Trp53、Ink4a、Smad4 和 Brca2 作为靶基因，并应用空肠弯曲菌 Cas9 (CjCas9) 和化脓性链球菌 Cas9 (SpCas9) 通过腺相关病毒 (AAV) 转导来开发胰腺癌。在确认 AAV2 的多灶性和弥漫性转导后，我们生成了 SpCas9 过表达小鼠，该小鼠在两次 AAV 转导后表现出靶基因中高双链 DNA 断裂 (DSB) 和胰腺上皮内瘤变 (PanIN) 病变；然而，三次 AAV 转导的野生型 (WT) 小鼠没有出现 PanIN。此外，将小型 Cjcas9 应用于具有两个 AAV 系统的 WT 小鼠，该小鼠还出现了高广泛性 DSB 和 PanIN 病变。观察到了导管和胰岛细胞中的组织学变化和癌症标志物（如 Ki67、细胞角蛋白、Mucin5a、α 平滑肌肌动蛋白）的表达。此外，研究还揭示了几个发现，例如 1) AAV-CjCas9 的多重 DSB 潜力、2) 导管周围淋巴细胞浸润、3) 多灶性癌症标志物表达，以及 4) 在 AAV 介导的靶向中启动 PanIN 需要 12 个月以上。在这项研究中，我们提出了一种用于体内癌症建模的有用工具，该工具也适用于其他疾病模型。
体内导致兔VX2模型
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，并且是全球癌症的主要死亡原因，每年有900,000个新诊断，几乎死亡的死亡人数几乎相当多（1,2）。局部消融是对早期至中级患者的一线治疗，小肿瘤直径（<3 cm）不适合手术切除或原位肝移植。高温消融，在较小程度上，化学消融（主要使用乙醇）是2种经常使用的局部治疗方法。无论采用哪种技术方法，当地消融中都有一些挑战。肿瘤描绘和治疗缘的鉴定可能很困难，因为成像可能不足以检测到凝结组织附近的可行肿瘤。将治疗递送到主要血管附近的肿瘤受到散热器效应，这会导致由于灌注介导的组织冷却而导致热量损失。完整消融是这种疗法的重大挑战，多达90％的病例导致治疗失败（3,4）。化学消融是一种历史悠久的技术，用于治疗含直径<2 cm的结节型HCC，但通常会导致较大病变不完全消融（5,6）。化学消融的主要挑战是，注射液的分布难以控制，评估异源性肿瘤内的递送覆盖范围是一项挑战（7,8）。
体内，体外和计算机：...
使用三种补充方法研究了生活系统：活细胞，无细胞系统和计算机介导的建模。在理解中进展，使研究人员能够创建新颖的chass和工业过程，这基于结合体内，体外和计算机研究的周期。这种设计 - 构建 - 测试 - 在实验和分析之间学习迭代回路周期，将物理学，遗传学，生物化学和生物信息学结合在一起，以保持前进的方式。由于计算机辅助方法并非受到感兴趣实体的物质性质的直接限制，因此我们在这里插图该良性周期如何允许研究人员探索从整个底盘到新型代谢周期中存在的化学性质。特别强调进化的重要性。
牛奶衍生的外泌体在体内的宇宙应用...
•微小的货物具有内部数据，支持使用牛奶外泌体来促进伤口愈合并增加受伤和发炎的皮肤组织的摄取。最近的出版物显示受伤的皮肤组织的摄取大于10倍（Marsh等，2025）。•Lai等人的研究。（2015）证明，MSC衍生的外泌体在糖尿病小鼠中加速了伤口愈合，通过增强上皮化和胶原蛋白沉积，支持伤口部位的组织再生。（•Zhang等人，2015年，还表明，人类脂肪衍生的干细胞（ADSC）外泌体改善了各种动物模型的皮肤再生和愈合。源自ADSC的外泌体可以增强血管生成和皮肤组织的修复，这对于伤口愈合至关重要。•Lee等人。报告说，来自人皮肤成纤维细胞的外泌体通过增加胶原蛋白合成并促进皮肤再生，从而增强皮肤再生。这表明外泌体可能有助于减轻衰老的迹象，例如皱纹和皮肤弹性的损失（。
体内施用色氨酸抑制剂2,3- ...
目的：肌瘤的特征是色氨酸2,3二氧酶（TDO2）的过表达。这项研究的目的是确定体内施用TDO2抑制剂（680C91）对纤维化大小和基因表达的有效性。设计：动物和体内人类研究。设置：学术研究机构。受试者：携带载有媒介物和TDO2抑制剂的人纤维异种移植物的严重组合免疫智力小鼠。干预：每天腹膜内给药680C91或媒介物2个月，并通过纤维化外植体进行体外研究。主要结果指标：异种移植物的肿瘤体重和基因表达和使用纤维化外植体的体外机械实验。结果：化合物680C91的耐受性良好，对血液化学和体重没有影响。用680C91治疗小鼠，治疗2个月后，纤维化异种移植物的重量降低了30％，而预期的雌激素水平较低，色氨酸降解的副产品和芳基水合碳受体（AHR）的内源性配体的副产物（AHR）在Xenogrografts中。细胞色素p450家族的表达1亚家族B成员1（CYP1B1），转化生长因子B 3（TGF- B 3）（TGF- B 3），纤维蛋白（FN1），依赖细胞周期蛋白 - 依赖性激酶2（CDK2）（CDK2），E2F转录因子1（E2F1），Iltleue 8（E2F1），interleubin and cete at Intrcin and ceter articatientic and ceter arciention and Ceter arciention and Ceter arciention and Ceterincin and Il-8（IL-8（IL-8）与媒介物对照组相比，用680C91处理的小鼠的异种移植物中的mRNA较低。类似地，与媒介物对照组相比，在680C9处理的小鼠的异种移植物中，胶原蛋白，FN1，CYP1B1和SPARC的蛋白质丰度较低。对异种移植物的免疫组织化学分析表明，胶原蛋白，Ki67和E2F1的表达降低，但在用680C91处理的小鼠中切割的caspase 3表达中没有显着变化。异种移植物中的Kynurenine水平与肿瘤的重量和FN1水平直接相关。在体外研究中，对纤维植物的研究表明，色氨酸对CYP1B1，TGF- B 3，FN1，CDK2，E2F1，IL8和SPARC mRNA的显着诱导，可以被680C91和AHR Anr Antogogogonist Ch-22233191封闭。结论：结果表明，纤维化中异常色氨酸分解代谢的校正可能是一种有效的治疗方法，可以减少细胞增殖和细胞外基质积累。（fertil Steril 2024; 121：669-78。2023由美国的生殖医学。）El Resumenestádodanibleenespañolalfinal delartículo。
嘌呤在大脑发育中的作用，从神经元增殖到突触改进
功能性神经系统依赖于神经元之间通过高度专业的结构（称为突触）之间的通信。在发育过程中，神经元的形态和接线的建立是遗传确定的，但是神经元结构和功能可以通过变化的活动水平（一种称为突触可塑性的过程）来改变。成人神经元电路仍然是塑料的，此功能使我们能够存储信息并适应环境。突触连通性和活动依赖性可塑性中的缺陷是神经发育和神经退行性疾病的特征。众所周知，最近的研究突出了神经元的突触前元素（称为突触胸子）的功能缺陷与其中几种疾病的起源之间的联系。从无脊椎动物到人保守的圆形静脉曲张的是高度动态的结构，在该结构中，突触的位置以及发生神经传递的地方。 尽管是主要的突触室之一，但对其起源的机制和动力学知之甚少。 几项研究有助于对这个问题的理解，但是仍然缺乏有关Bouton Improwth的详细机械信息。是高度动态的结构，在该结构中，突触的位置以及发生神经传递的地方。尽管是主要的突触室之一，但对其起源的机制和动力学知之甚少。几项研究有助于对这个问题的理解，但是仍然缺乏有关Bouton Improwth的详细机械信息。
用于在体内抗体建模的生理考虑...
开发管道中的治疗抗体数量正在迅速增加。尽管相对于小分子的成功率很高，但治疗抗体仍然面临许多独特的发展挑战。通常会从其高目标和特定的治疗效果上产生翻译差距。组织微环境和生理学批判性影响抗体 - 靶标相互作用，促进了明显的affimitige offientional抗体和动态靶标参与。通过在生理条件下将抗体 - 靶标相互作用上下文化，将进一步实现治疗性抗体的全部潜力。在这里，我们回顾了诸如身体压力，生物学和膜特征之类的局部生理学如何影响抗体 - 靶向靶向的关联，分离和明显的抗牙。治疗性抗体早期开发中的这些生理因素对于合理抗体工程，临床前候选和铅优化是有价值的。
Cas9 融合可实现精确的体内编辑
Cas9 以高特异性靶向基因组位点。然而，当用于敲入时，Cas9 通常会导致非预期的靶向敲除，而不是预期的编辑。这种不精确性是无法进行克隆选择的直接体内编辑的障碍。在这里，我们展示了一种高通量工作流程，以比率方式评估编辑结果的靶向效率和精度。使用这种工作流程，我们筛选了供体 DNA 和 Cas9 变体的组合，以及与 DNA 修复蛋白的融合。这产生了新的高性能双链断裂修复编辑剂和组合优化，敲入精度提高了几个数量级。Cas9-RC 是一种与 eRad18 和 CtIP 融合的新型 Cas9，在发育中的小鼠大脑中，体外和体内的敲入性能提高了 3 倍以上。继续使用这种效率和精度的比率框架对现有和新型编辑剂进行比较评估，将进一步促进直接体内敲入和未来基因疗法的发展。