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荧光体内编辑报告基因（FIVER）
摘要 基因组编辑技术的进步为治疗罕见遗传疾病创造了机会，而这些疾病在治疗开发方面往往被忽视。尽管如此，仍然存在重大挑战：即在正确的细胞类型中实现对治疗有益的编辑水平和种类。在这里，我们描述了 FIVER（荧光体内编辑报告基因）的开发——这是一种模块化工具包，用于体内检测基因组编辑，具有非同源末端连接（NHEJ）、同源定向修复（HDR）和同源独立的靶向整合（HITI）的不同荧光读数。我们证明荧光结果可靠地报告在原代细胞、类器官和体内使用不同基因组编辑器编辑后的遗传变化。我们展示了 FIVER 在高通量无偏筛选中的潜力，从原代细胞中基因组编辑结果的小分子调节剂到全基因组体内 CRISPR 癌症筛选。重要的是，我们展示了其在基因治疗感兴趣的出生后器官系统（视网膜和肝脏）中的体内应用。FIVER 将广泛地帮助加快许多遗传疾病的治疗性基因组手术的发展。
体内 RNAi：生物分布、递送和应用。
图 1：100% 人血清中未修饰和 siSTABLE v2 修饰 siRNA 的稳定性。未修饰 siRNA 几乎立即降解，而 siSTABLE siRNA 可保持完整性长达 5 天。
迈向精准的体内基因组编辑
1 再生疗法中心（CRTD），德累斯顿工业大学，01307 德累斯顿，德国；giovanni.pasquini@tu-dresden.de（GP）；Anka.Kempe@tu-dresden.de（AS） 2 神经解剖学和发育生物学研究所（INDB），埃伯哈德卡尔斯大学图宾根，72074 图宾根，德国；virginia.cora@uni-tuebingen.de（VC）；Kevin.Achberger@uni-tuebingen.de（KA）；lena.antkowiak@uni-tuebingen.de（LA）；Stefan.liebau@uni-tuebingen.de（SL） 3 眼科系，尤斯图斯-李比希大学，35392 吉森，德国；brigitte.mueller@augen.med.uni-giessen.de（BM）； tobias.wimmer@augen.med.uni-giessen.de（TW）；Knut.Stieger@uniklinikum-giessen.de（KS）4 图宾根大学医学遗传学和应用基因组学研究所，72076 图宾根，德国；sabine.fraschka@med.uni-tuebingen.de（SA-KF）；Nicolas.Casadei@med.uni-tuebingen.de（NC）5 图宾根 DFG NGS 能力中心，72076 图宾根，德国 6 图宾根大学眼科研究所眼科系，72076 图宾根，德国； marius.ue ffi ng@uni-tuebingen.de 7 Universitäts-Augenklinik Bonn，波恩大学，眼科系，53127 波恩，德国 * 通信地址：volker.busskamp@tu-dresden.de † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
体外和体内免疫抑制和抗...
1 Josep Carreras白血病人类，医学，默西亚，西班牙（ICREA），巴塞罗那，西班牙∗电话：（+34）93 5572810;电子邮件：pmenendez @warfshearch.org;黄金，Paola Alejandra，电话：（+34）93 5572810;电子邮件：有希望。
体内研究的选择性完整激动剂
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本于2024年4月29日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.04.26.591311 doi：Biorxiv Preprint
将硅噬菌体变成体内噬菌体：
crass样噬菌体最初是从涉及元基因组测序的研究和来自多个个体（Crass-cr oss asbly）的读取的研究中得出的高度丰富和肠道微生物组的普遍成员。最近，已经确定了粘膜类细菌的骨状噬菌体感染细菌。最令人兴趣的面孔样噬菌体之一是它们在实验室和肠道中持续数量高的能力，而不会显着影响其细菌宿主的丰富性。在这里，我们重述了迄今为止，从2014年的硅硅发现以及随后鉴定唯一基因组特征的含量噬菌体，到Crass001的第一个隔离以及阐明由Vivo In Vivo的Phage-Host对研究引起的各种生物学特征的首次分离。在相对较短的时间内收集了大量信息，但是很明显，类似骨状的噬菌体研究仍处于起步阶段。未来的研究在于进一步的体内工作，与噬菌体 - 宿主对一起工作，再加上从较大的群体中分离出进一步的crass样噬菌体。引言泥泞的噬菌体是人类肠道微生物组的有趣成员。它们既多产又广泛，占肠道病毒基因组的86％以上。（Yutin等，2021）在来自全球各地的粪便中都发现了它们，并且在从婴儿到老年人的所有年龄段中都发现了它们（Edwards等，2019）。也已显示它们被转移并稳定地植入虽然crassphages很少是新生微生物组的组成部分，但它们在生命的第一年就变得越来越普遍。已经表明，垂直传播会导致这种初始定植（McCann等，2018； Siranosian等，2020）。
大型
抽象阐明了突触分子（例如AMPA受体）如何介导神经元的通知并跟踪其行为过程中的动态表达对于了解认知和疾病至关重要，但是当前的技术障碍阻止了体内分子动力学的大规模探索。我们开发了一系列创新的方法论，这些方法突破了这些障碍：具有荧光标记的内源性AMPA受体的新敲蛋白小鼠系，在行为小鼠中成千上万个标记的突触的两光子成像，以及基于计算机视觉的自动突触检测。使用这些工具，我们可以纵向跟踪行为过程中突触种群的强度如何变化。我们使用这种方法来生成一个前所未有的详细时空图像突触的时空图，经历了感官体验的强度变化。更一般地，这些工具可以用作能够在任何行为范式中测量整个大脑区域的功能突触强度的光学探针，从而描述了分子精度的复杂系统范围的变化。
转运蛋白pffnt是必不可少的，可以在体内吸毒
血液阶段的抽象疟疾寄生虫表达单个跨膜转运蛋白，用于从细胞中释放糖酵解末端产物L-乳酸/H 1。该转移者是严格的微生物甲酸二硝酸盐转运蛋白（FNT）家族和新型的推定药物靶标的成员。小的，类似药物的FNT抑制剂有效地阻断乳酸转运并杀死培养基中恶性疟原虫的寄生虫。与抑制剂复合物中恶性疟原虫FNT（PFFNT）的蛋白质结构已得到解析，并确认其先前预测的结合位点及其作为基板类似物的作用方式。在这里，我们在遗传水平上研究了PFFNT靶标的突变可塑性和本质，并使用小鼠疟疾模型确定了其体内药物的性能。我们发现，除了先前鉴定的PFFNT G107S抗性突变外，在3 IC 50（50％抑制浓度）下选择寄生虫会引起两个影响抑制剂结合的新点突变：G21E和V196L。有条件的敲除和PFFNT基因的突变在血液阶段显示出重要性，而没有观察到性发育中的表型缺陷。pffnt抑制剂主要针对滋养体阶段，并在berghei和恶性疟原虫感染的小鼠中表现出很高的效力。它们的体内活性蛋白纤维与青霉酸盐相当，表现出强大的PFFNT抑制剂作为新型抗疟药的强大潜力。
DBP国际AB和Vivo Biopharma LLC
NextCell开发了候选药物突起，这是一种用于治疗自身免疫性疾病和炎症疾病的细胞疗法。突起是一种具有广泛潜力和应用的平台技术。NextCell先前已经对细胞疗法进行了几项临床研究，包括Protrans-1，Protrans-2和正在进行的蛋白突出，评估了1型糖尿病治疗的安全性和功效，该药物在其中显示了保留患者自身胰岛素产生的有希望的结果。突起基于精心选择的脐带基质细胞的膨胀和制定，优化以抑制过度活跃的免疫系统并恢复免疫平衡。
体内基因治疗开发中需要考虑的要点
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