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拷贝数畸变驱动激酶重新布线，导致癌症的遗传脆弱性
体细胞DNA拷贝数变化（CNV）在癌症中很普遍，并且可以驱动癌症进展，尽管在改变细胞信号状态下通常具有未表征的作用。在这里，我们整合了5,598个肿瘤样品的基因组和蛋白质组学数据，以鉴定导致异常信号转导的CNV。由此产生的关联概括了已知的激酶 - 基底关系，并进一步的网络分析优先考虑可能因果基因。在癌细胞系中复制了43％，包括在多种肿瘤类型中鉴定出的44种强大的基因磷材料。实验验证了几个预测的河马信号调节剂。使用RNAi，CRISPR和药物筛选数据，我们发现癌细胞系中激酶成瘾的证据，确定靶向激酶依赖性细胞系的抑制剂。我们建议基因的拷贝数状态，作为激酶抑制差异影响的有用预测指标，这是一种抗癌疗法的策略。
a-3d-知识基于 - 在大 - 上 - 韦尔 -
使用这些实践有助于促进产品生命周期阶段之间的平稳过渡。飞机中的电线织机通常由数千条电缆组成，通常使用计算机辅助设计（CAD）工作站手动用工程师手动用个人知识和如何通过结构路由电缆将电缆路由。必须满足许多必须满足的调控和功能设计规则（例如弯曲半径，电磁敏感性，支撑支架的放置，防止腐蚀和磨损的保护，电缆捆绑，电缆之间的交叉点，电缆发散之间的交汇处等）。路由过程是高度重复的，工程师之间的设计输出可能会有很大差异。电线设计通常与原理结构设计并行进行。整个设计过程的迭代性质是，结构性变化很容易发生，需要为任何受影响的电气电缆耗尽时要耗时。以类似的方式，飞机中的液压管和气管被手动路由，并由不同的设计规则支配。路由过程的重复，规则管理的性质使其成为应用基于知识系统的主要候选人。
组合疗法的新目标点挫败了癌症治疗中的多药耐药性
特别是，特定基因中的突变（DCHS1）降低了这些神经元的刺激阈值。此外，该研究表明，这些神经元具有更复杂的形态，并改变了与邻居的突触联系，这可以解释为什么它们过度活跃。研究人员能够通过使用抗癫痫药的Lamotrigine来扭转这种多动症。
成人大脑的神经元接线图
Sven Dorkenwald 1,2 , Arie Matsliah 1 , Amy R Sterling 1,3 , Philipp Schlegel 4,5 , Szi-chieh Yu 1 , Claire E. McKellar 1 , Albert Lin 1,6 , Marta Costa 5 , Katharina Eichler 5 , Yijie Yin 5 , Will Silversmith 1 , Casey Schneider-Mizell 7 , Chris S. Jordan 1 , Derrick Brittain 7 , Akhilesh Halageri 1 , Kai Kuehner 1 , Oluwaseun Ogedengbe 1 , Ryan Morey 1 , Jay Gager 1 , Krzysztof Kruk 3 , Eric Perlman 8 , Runzhe Yang 1,2 , David Deutsch 1,9 , Doug Bland 1 , Marissa Sorek 1,3 , Ran卢 1 , Thomas Macrina 1,2 , Kisuk Lee 1,10 , J. Alexander Bae 1,11 , Shang Mu 1 , Barak Nehoran 1,2 , Eric Mitchell 1 , Sergiy Popovych 1,2 , Jingpeng Wu 1 , Zhuan Jia 1 , Manuel Castro 1 , Nico Kemnitz 1 , Dodam Ih 1 , Alexander Shakeel Bates 4,5,12,13 , Nils Eckstein 14 , Jan Funke 14 , Forrest Collman 7 , Davi D. Bock 15 , Gregory SXE Jefferis 4,5 , H. Sebastian Seung 1,2 * , Mala Murthy 1 *, FlyWire 联盟 +
成人大脑的神经元接线图
Sven Dorkenwald 1,2 , Arie Matsliah 1 , Amy R Sterling 1,3 , Philipp Schlegel 4,5 , Szi-chieh Yu 1 , Claire E. McKellar 1 , Albert Lin 1,6 , Marta Costa 5 , Katharina Eichler 5 , Yijie Yin 5 , Will Silversmith 1 , Casey Schneider-Mizell 7 , Chris S. Jordan 1 , Derrick Brittain 7 , Akhilesh Halageri 1 , Kai Kuehner 1 , Oluwaseun Ogedengbe 1 , Ryan Morey 1 , Jay Gager 1 , Krzysztof Kruk 3 , Eric Perlman 8 , Runzhe Yang 1,2 , David Deutsch 1,9 , Doug Bland 1 , Marissa Sorek 1,3 , Ran卢 1 , Thomas Macrina 1,2 , Kisuk Lee 1,10 , J. Alexander Bae 1,11 , Shang Mu 1 , Barak Nehoran 1,2 , Eric Mitchell 1 , Sergiy Popovych 1,2 , Jingpeng Wu 1 , Zhuan Jia 1 , Manuel Castro 1 , Nico Kemnitz 1 , Dodam Ih 1 , Alexander Shakeel Bates 4,5,12,13 , Nils Eckstein 14 , Jan Funke 14 , Forrest Collman 7 , Davi D. Bock 15 , Gregory SXE Jefferis 4,5 , H. Sebastian Seung 1,2 * , Mala Murthy 1 *, FlyWire 联盟
声音对小鼠的影响
预测氨基酸取代引起的蛋白质热稳定性的变化对于了解人类疾病和工程有用的蛋白质对临床和工业应用至关重要。虽然蛋白质生成模型的最新进展是在以结构或进化序列环境为条件的氨基酸上学习概率分布的，但在没有任务特异性训练的情况下预测各种蛋白质特性方面表现出了令人印象深刻的性能，但其强大的无监督预测能力并未扩展到所有蛋白质功能。尤其是，它们改善蛋白质稳定性预测的潜力仍未得到探讨。在这项工作中，我们提出了一个新颖的深度学习框架，它可以适应和整合两个通用蛋白质生成模型 - 一种蛋白质语言模型（ESM）和一个反折叠模型（ProteinMPNN） - 有效的稳定性预测器。马刺采用轻量级的神经网络模块来将蛋白质MPNN学到的每个残留结构表示形式重新融合到ESM的注意层中，从而为ESM的序列表示学习提供了信息。这种重新布线策略使马刺能够从序列和结构数据中利用进化模式，在这种数据中，ESM所学的序列类似分布的条件是基于由蛋白质MPNN编码的结构先验，以预测突变效应。我们通过在最近发布的Mega规模的热稳定性数据集中进行监督的培训将该集成的框架引导到稳定预测模型。此外，它通过用作提高准确性的稳定性模型来增强当前的低N蛋白适应性预测模型。在12个基准数据集中进行的评估表明，马刺提供了准确，快速，可扩展和可推广的稳定性预测，并且始终超过了当前的最新方法。值得注意的是，马刺在蛋白稳定性和功能分析中表现出显着的多功能性：与蛋白质语言模型结合使用时，它以无监督的方式准确地识别蛋白质功能位点。这些结果突出显示了马刺是推动当前蛋白质稳定性预测和机器学习引导的蛋白质启动工作流程的强大工具。马刺的源代码可在https://github.com/luo-group/spurs上获得。
肺免疫细胞的纵向表观遗传重塑......
背景 COVID-19 后症状 (PCC) 影响全球数百万人，表现为持续的多系统症状。尽管有各种假设，但 PCC 背后的生物学机制仍不清楚。先前的研究将 PCC 与血液免疫细胞 DNA 甲基化组的改变联系起来，但其对肺细胞的随时间影响仍然未知。方法 2020-2021 年 COVID-19 后出现持续症状的患者 (n=13) 在入院时和一年后捐献了血液和痰液样本。同时收集症状和生理测试数据。纵向分析 DNA 甲基化 (DNAm) 谱并与健康对照者的大流行前 DNAm 数据进行比较。结果虽然外周血单核细胞 (PBMC) 没有显着变化，但在中性粒细胞和巨噬细胞富集级分中观察到纵向 DNAm 变化。这些变化与症状和生理指标显着相关。通路分析显示与心脏功能有关的细胞过程富集。结论我们确定了与心脏功能相关通路相关的肺免疫细胞纵向 DNAm 变化。这些变化与症状负担和心肺指标相关。结果提示了潜在的疾病机制并有助于诊断工具的开发。
自噬依赖的丝状伪足动力学限制了果蝇大脑连接过程中突触伙伴的选择
大脑连接非常精确，但大多数神经元一旦有机会就会与错误的伙伴形成突触。动态轴突-树突定位可以限制突触形成相遇，但发育中的大脑中时空相互作用动力学及其调节仍然基本未知。在这里，我们表明轴突伪足的动力学限制了突触形成和伙伴选择，而这些神经元原本不会被阻止形成错误的突触。利用 4D 成像技术对发育中的果蝇大脑进行研究，我们发现伪足动力学受自噬调控，自噬是一种普遍的降解机制，其在大脑发育中的作用仍不太清楚。自噬体以令人惊讶的特殊性在突触形成伪足中形成，随后伪足崩塌。计算建模和遗传实验表明，突触构建材料的自噬降解改变定量调节突触形成。伪足稳定性的增加导致错误的突触伙伴关系。因此，自噬通过动力学排除过程来限制不适当的伴侣选择，这对于连接特异性至关重要。
植物二氧化碳封存的合成重组促进植物生物质生产
1 苏黎世大学法学院，瑞士苏黎世 2 达尔豪斯大学，加拿大新斯科舍省哈利法克斯 3 遗传学与社会中心，美国加利福尼亚州伯克利 4 伦敦大学医学伦理与人文科学学院，英国伦敦 5 芝加哥洛约拉大学，美国伊利诺伊州芝加哥 6 俄勒冈大学，美国俄勒冈州尤金 7 波士顿大学公共卫生学院卫生法、伦理与人权中心，美国马萨诸塞州波士顿 8 法国巴黎国家健康与医学研究所 (INSERM) 医学、科学、健康、心理健康和社会研究中心 9 南佛罗里达大学公共卫生学院和医学院，美国佛罗里达州坦帕 10 德国波鸿新教应用科学大学 11 德国柏林人类、伦理与科学研究所 12 卑尔根大学科学与人文研究中心 (SVT)，挪威卑尔根 13 人类遗传学阿勒特，英国伦敦 14 汉堡大学，德国汉堡 15 苏格兰人类生物伦理委员会，英国爱丁堡 16 奥塔哥大学达尼丁医学院生物伦理中心，新西兰达尼丁 17 北京大学医学部，中国北京 18 加州大学伯克利分校，公共卫生学院联合医学项目，美国加利福尼亚州伯克利市
细胞结构、布线和信号流
默认模式网络 (DMN) 与复杂思维和行为的许多方面有关。在这里，我们利用尸检组织学和体内神经成像来描述 DMN 的解剖结构，以更好地了解其在信息处理和皮质通信中的作用。我们的结果表明，DMN 在细胞结构上是异质的，包含不同细胞结构类型，这些细胞结构类型可针对单模态、异模态和记忆相关处理进行不同程度的专门化。通过研究基于扩散的结构连接与细胞结构，我们发现 DMN 包含可接收来自感觉皮层输入的区域和相对与环境输入隔离的核心。最后，使用有效连接模型对信号流的分析表明，DMN 在平衡其在各个感觉层次之间的输出方面在皮质网络中是独一无二的。总之，我们的研究建立了解剖学基础，从中可以发展出 DMN 在人类大脑功能和认知中所起的广泛作用的机制解释。