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反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
随机临床试验的计算表型图，以评估其现实世界的代表性和个性化推断
此预印本的版权所有者于 2025 年 1 月 24 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.05.15.24306285 doi: medRxiv preprint
rwmpc+2025+call+for+prograted+Talks.pdf
并从英国 - 2025年1月16日的高质量石墨烯捕获碳，并从Abu Dhabi的Adnoc Gas'Habshan Gas Processing Grocessing厂成功安装了英国气候技术公司Levidian。与能源技术公司贝克·休斯（Baker Hughes）合作，该装置是在运营天然气场所的世界首次部署。该项目将看到从天然气中捕获的碳并变成高质量的石墨烯，ADNOC的技术团队将评估和利用，以探索可能的应用。该单元每年能够在每吨石墨烯和清洁氢的每吨上产生。作为世界上最大的天然气加工厂之一，在Habshan复合过程中，五个植物每天约60亿立方英尺（6.1 BSCFD）的天然气，向整个阿联酋的公用天然气和工业客户提供天然气，包括水，钢，钢，铝和水泥制造商。Levidian首席执行官约翰·哈特利（John Hartley）说：“在哈布山（Habshan）进行调试是该项目的主要里程碑，也是一个令人难以置信的机会，可以证明我们在世界上任何地方最苛刻，最具挑战性的环境之一中应用我们的技术。“我们在市场上看到了对石墨烯的胃口，并且很高兴能与Adnoc合作，以解锁这种超材料的新来源，这将有助于将Levidian建立为世界上最大的石墨烯生产商之一，该生产商是碳密集型的最大，更实惠的，更实惠的，并且比当今的市场上可用的任何东西都更高。”首先的演示可能会改变Habshan和未来的能源景观的形状，产生两种高价值商品，在能源过渡中具有关键作用 - 氢作为关键的未来燃料，将石墨烯视为对太阳能电池板和电池的强大添加剂，包括电动汽车和电池存储设施，可通过RENESABLOALS储存多余的电力生产能力。其他用例包括轮胎，混凝土和聚合物管，石墨烯可以显着减少泄漏并有助于延长资产的寿命。Adnoc Gas首席运营官 Mohamed Al Hashemi说：“ Loop Technology的部署是Adnoc Gas的重要里程碑。 通过将甲烷转化为有价值的石墨烯和清洁氢，我们正在从天然气中解锁新值，驱动脱碳Mohamed Al Hashemi说：“ Loop Technology的部署是Adnoc Gas的重要里程碑。通过将甲烷转化为有价值的石墨烯和清洁氢，我们正在从天然气中解锁新值，驱动脱碳
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巴林是世界“第四佳旅游目的地”
韩国交通部昨天表示，济州航空坠毁客机的黑匣子在事故发生前四分钟停止录音，该客机共造成 179 人遇难。12 月 29 日，这架波音 737-800 客机载着 181 名乘客和机组人员从泰国飞往韩国务安，机腹降落在务安机场，撞上混凝土护栏后爆炸成火球。这是韩国历史上最严重的航空灾难。“分析显示，在飞机与航向仪相撞前四分钟，CVR 和 FDR 数据均未记录，”交通部在一份声明中提到这两台录音设备时表示。定位器是跑道末端的一道屏障，有助于飞机着陆，并被认为加剧了坠机的严重性。韩国当局认为受损的飞行数据记录器无法恢复以提取数据，并将其送往美国国家运输安全委员会实验室进行分析。但看起来这些盒子