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悖论的BRAF抑制剂PLIXORAFENIB（PLX8394
• A selective, potent paradox-breaker BRAFi that targets mutated BRAF monomers and homodimers and BRAF-CRAF heterodimers without inducing RAF dimer formation • Demonstrated robust anti-tumor activity as a single agent against BRAF-altered tumors including CNS tumors, with durable long-term tolerability, no dose limiting toxicities, infrequent symptomatic G3 AEs, infrequent fever, and no skin toxicities observed with approved BRAFi in clinical settings • This work evaluates the combination of plixorafenib and MEKi in nonclinical models and explored the feasibility of the combination for clinical use Methods • High-throughput cell-based functional assay quantifies MAPK signaling pathway activation using fluorescent imaging coupled with image analysis of cells expressing the mutated protein together with a荧光标记为ERK2为信号途径报道器（Zimmerman，L。et al。SCI。 Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果SCI。Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果
EGFR 抑制剂与阿霉素联合治疗可协同抑制 MCF-7 细胞和 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌细胞体外增殖
摘要：表皮生长因子受体 (EGFR) 在肿瘤进展和生存中的作用经常被低估。其表达和/或失调与乳腺癌的疾病进展和不良患者预后以及耐药性有关。EGFR 通常在乳腺癌中过表达，尤其是三阴性乳腺癌 (TNBC)，目前缺乏分子靶点。我们研究了 EGFR 抑制剂 (EGFRi) 与阿霉素 (Dox) 联合在雌激素阳性 (ER+) MCF-7 和 MDA-MB-231 TNBC 细胞系中的协同潜力。MDA-MB-231 和 MCF-7 暴露于 EGFRi 产生的 IC 50 分别为 6.03 µ M 和 3.96 µ M。Dox 诱导 MDA-MB-231 (IC 50 9.67 µ M) 和 MCF-7 (IC 50 1.4 µ M) 细胞毒性。 EGFRi-Dox 组合显著降低了 MCF-7（0.46 µ M）和 MBA-MB 231（0.01 µ M）中的 IC 50。使用 Bliss 独立模型确认了两种细胞系中的协同药物相互作用。在 0.1–10 µ M EGFRi 和 Dox 单一处理下，MCF-7 中发生了促凋亡的 Caspase-3/7 激活，而 1 µ M Dox 对 MDA-MB-231 产生了更强的作用。EGFRi 和 Dox 单独和组合下调了 MCF-7 和 MDA-MB-231 中的 EGFR 基因表达（p < 0.001）。这项研究证明了 EGFRi 引发与 Dox 协同相互作用的潜力，导致两种细胞系中的生长抑制增强、凋亡诱导和 EGFR 下调。
葡萄敏通过减少大鼠模型中的神经炎症，氧化应激和凋亡
摘要。- 目标：阿霉素（DXR）通常用作癌症治疗的药物。但是，有报道称与化学疗法相关的神毒性。galan- tamine（GLN）是一种抑制粉状酶活性的药物，可缓解在患有阿尔茨海默氏病的个体中常见的神经毒性作用。这项研究表达了GLN对DXR诱导的脑神经毒性的潜在改善作用。材料和方法：将四十只大鼠分为四个单独的小组进行一项持续14天的研究。对照组给予正常的SA，DXR组通过腹膜内注射给对照组5 mg/ kg DXR Everry三天（累积剂量为20 mg/ kg）。每天通过口服gln给予GLN组5 mg/kg GLN，而DXR+GLN组则同时获得DXR+GLN。使用ELISA通过炎症和氧化损伤标志物的浓度来评估脑蛋白的分析。结果：DXR治疗导致通过核面升高Kappa B（NF-κB）（NF-κB）和环氧合酶-2（COX-2）（COX-2）（COX-2）的氧化应激，恶质脱氢（MDA）的氧化应激（MDA）以及超级氧化突变酶（SOD）的氧化酶（SOD）和GHOTASE（GHITAPASE）的氧化（GHSAL的氧化）（COX-2）和GLUTAPASE的下降，氧化应激（COX-2）的氧化应激（COX-2），。 caspase-3和降低Bcl-2，并增加脂质过氧化，线粒体功能受损。 与DXR一起施用GLN时，已经观察到它会积极影响各种生物学标志物，包括COX-2，NF-κB，MDA，SOD，SOD，BAX，BAX，BCL-2和CASPASE-3 LEV-ELS。。 caspase-3和降低Bcl-2，并增加脂质过氧化，线粒体功能受损。与DXR一起施用GLN时，已经观察到它会积极影响各种生物学标志物，包括COX-2，NF-κB，MDA，SOD，SOD，BAX，BAX，BCL-2和CASPASE-3 LEV-ELS。此外，GLN可改善脂质过氧和线粒体活性。结论：大鼠的DXR疗法会导致神经毒性的发展，而GLN的结构可以恢复这些毒性，这表明GLN有望证明DXR引起的神经毒性作用。
BRAF抑制剂plixorafenib（FORE8394）在复发，原发性中枢神经系统肿瘤（PCNST）
ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。 1。 BouchèV等。 前Oncol 2021; 11：772052; 2。 Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。1。BouchèV等。前Oncol 2021; 11：772052; 2。Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Andrews LJ等人。Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。Kaley T等。J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。tafinlar。处方信息。诺华； 2013。2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Chen P等。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。Garutti M等。癌症2023; 15：141; 8。Yao Z等。nat Med 2019; 25：284–91; 9。Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Tutuka CSA等。Mol Cancer 2017; 16：112。Mol Cancer 2017; 16：112。
与局灶性肌肉振动相关的皮质活性直接应用于势后患者的前臂屈肌：FNIRS研究
方法：为这项研究选择了22例右偏瘫患者进行康复康复的患者。使用块设计范式从受试者中收集了FNIRS数据。随后，使用NIRSPARK软件分析了收集的数据，以确定任务中每个感兴趣的皮质区域（ROI）的平均氧降压蛋白（HBO）浓度和每个受试者的休息状态。刺激任务是直接应用于受影响侧的屈肌腕radialis肌（FCR）的FMV（频率60 Hz，振幅6 mm）。HBO在大脑皮层中的六个兴趣区域（ROI）中进行测量，其中包括双侧前额叶皮层（PFC），感觉运动皮层（SMC）和枕皮层（OC）。同时对患者的临床特征进行评估，包括Lovett的6级肌肉力量评估，临床肌肉张力评估，Fugl-Meyer评估（FMA-EU）的上肢功能项目（FMA-EU），Bruunstrom登台量表（BRS）和Barthel Index（MBI）。统计分析以确定ROI的激活，并理解其与患者的临床特征的相关性。
过高的特权？定量宽松和预期堕落天使的债券市场补贴 *
∗我们感谢Ed Altman，Jennie Bai，Richard Cantor，Olivier de Jonghe，Antonio Falato，Quirin Fleckenstein，Itay Goldstein，Victoria Ivashina，Kose John，Jane Li，Jane Li，Francis Longsta，Camelia Minoiuiu Minoiu，Minoiu，Andrea Presbitero，tyler，Tyler Miir和他们的评论。We also thank seminar and conference participants at the NBER Summer Institute Capital Markets and the Economy, AFA Annual Meetings, Cornell, Oxford Said–ETH Zurich Macro-finance Conference, 10th MoFiR Workshop on Banking, 2022 CEBRA Annual Meeting, KAIST, Deutsche Bundesbank/FRIC/CEPR “Credit Risk over the Business Cycle” conference, FSB Systemic Risks in Non-Bank Financial中介会议，2021年，美联储压力测试研究会议，CEPR无休止的金融中间和公司金融夏季会议，西班牙银行，纽约大学上海联合学校宏观/财务研讨会，纽约大学纽约大学，康奈尔大学，韩国康奈尔大学，韩国大学商学院，ku Leuven，Ku Leuven，梅尔伯恩大学，Norges Bank，Norges Bank，Norges Bank，Erasmus of ersasmus of ersasmus of ersasmus oftertam oftertam of ersasmus of ersasmus ofterdam carrolterdam carcarortdam carcarortdam carcarorty car of ersasmus car of ersasmus carcarorttam洪堡大学，Esade Spring Workshop和BIS以获取宝贵的评论。我们感谢Erica Bucchieri和William Arnesen的出色研究帮助。本文所表达的观点是作者的观点，不一定代表纽约联邦储备银行，美联储系统，BIS或其任何sta的观点。本文的先前版本带有“高昂特权？预期堕落天使的债券市场补贴”。通讯作者：Matteo Crosignani。电子邮件：matteo.crosignani@ny.frb.org。
肾素-血管紧张素系统抑制剂对乳腺癌和高血压患者阿霉素相关毒性临床结果的影响：韩国全国性队列研究
阿霉素 (DOX) 是一种常用于治疗乳腺癌患者的强效化疗药物。然而，它们具有剂量依赖性的心脏毒性，在同时使用人表皮生长因子受体 2 抑制剂曲妥珠单抗或具有高心血管危险因素的患者中，即使是低剂量也会导致心力衰竭 (HF) [1,2]。高血压是 DOX 相关心脏毒性的危险因素 [1,3,4]；然而，高血压控制良好的患者的临床结果可能比没有高血压的患者更好 [5]。因此，治疗高血压对于癌症患者尤为重要。在 DOX 治疗之前预防性使用肾素-血管紧张素系统 (RAS) 抑制剂（肾素-血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）可减少 DOX 诱导的细胞凋亡并提高动物模型的存活率 [6,7]。此外，临床研究表明，RAS 抑制剂可减轻 DOX 相关的心脏功能障碍（以左心室射血分数 (LVEF) 评估）[8, 9]。然而，最近的荟萃分析表明，对于接受含蒽环类药物化疗的癌症患者，使用 RAS 抑制剂并不能显著降低明显 HF 和死亡风险，并且会增加低血压的风险 [10, 11]。此外，指南推荐将 RAS 抑制剂作为一线抗高血压药物 [1]，但在某些实体瘤（包括泌尿道、结肠、胰腺和前列腺癌）中已证实其预后良好，但在乳腺癌中并未证实 [12-17]。在我们最近的研究中，对于接受 DOX 治疗的高血压和乳腺癌患者，RAS 抑制剂的心血管结果比β受体阻滞剂或噻嗪类和噻嗪类利尿剂更好，但与钙通道阻滞剂的结果相似 [ 18 ]。在本研究中，我们使用韩国全国队列数据，评估了使用 RAS 抑制剂作为抗高血压药物是否能改善接受含 DOX 化疗的乳腺癌患者的临床结果（与没有高血压的患者相比）。
药物名称：selinexor
注意：•selinexor可能发生白内障形成；预先存在白内障的患者可能症状恶化3致癌性：尚未进行致癌性研究。3诱变性：在AMES测试中不是诱变。selinexor在哺乳动物的体外和体内染色体测试中不是层生成。3生育能力：在动物研究中，发现包括：减少卵巢卵泡数量，精子/精子计数减少，睾丸生殖细胞耗竭和睾丸的单细胞坏死。在暴露时观察到的影响小于人类临床暴露后看到的效果。3妊娠：在动物研究中，塞琳娜（Selinexor）具有致病性，并引起胚胎毒性。结构畸形（微感染，胎儿水肿，肾脏不正确和持续的动脉truncus truncus Arteriosus）和生长改变（骨骼变化不完全或延迟，骨骼变异和胎儿体重降低）在暴露量下于人类临床暴露后的暴露率少。在开始对育儿潜力的女性患者开始治疗之前，建议进行妊娠试验。建议在治疗期间和至少1周的避孕剂避孕剂，用于育种潜力的女性患者和具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者。3不建议母乳喂养，因为母乳的潜在分泌。女性在治疗期间不应母乳喂养，在最后剂量的selinexor后至少1周内不应母乳喂养。3
伊泽尔省 军队通过艺术驱除创伤
此次展览由文化协会 Artis 主办，与 Athos 系统合作，将在 Fort Barraux 的房间内展出至 11 月 5 日。展出了11名军人或退役军人的作品：拼贴画、木工、素描、烙画、绘画、钢制品、模型等是艺术家选择的表达方式。 Artis 总裁 Dominique Guillon 承认：“我们的两个世界是对立的。” “但军方有能力开放他们的思想，我们为什么不能呢？ » ➤ 展览仅在周六和周日下午 2 点至下午 6 点开放。
epac1抑制作用可保护心脏免受阿霉素的侵害
抽象的蒽环类药物，例如阿霉素（DOX），是广泛使用的化学治疗剂，用于治疗实体瘤和血液学恶性肿瘤。但是，它们经常诱导心脏毒性导致心肌病和心力衰竭。本研究试图研究CAMP（EPAC）在DOX诱导的心脏毒性中直接激活的交换蛋白的作用以及EPAC抑制的潜在心脏保护作用。我们表明，DOX诱导DNA损伤和凋亡特征的心肌细胞死亡。dox还导致cAMP浓度和EPAC1活性的增加。EPAC1的药理抑制（使用CE3F4），但不能缓解整个DOX诱导的改变模式。当在体内给药时，DOX处理的WT小鼠会形成扩张的心肌病，在EPAC1敲除（KO）小鼠中完全预防。此外，EPAC1抑制作用增强了DOX诱导的几种人类癌细胞系中的细胞死亡。因此，EPAC1抑制作用似乎是一种潜在的治疗策略，可限制DOX诱导的心肌病，而不会干扰其抗肿瘤活性。