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选择独特的路径-XPOVIO®（Selinexor）
XPOVIO®（SELINEXOR）是一种处方药：•与硼替佐米和地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者至少接受过一种先前的疗法。尚不清楚Xpovio在不到18岁的儿童中是否安全有效。您的医疗保健提供者将在您开始服用Xpovio之前，通常在治疗的前3个月，然后在治疗期间根据需要进行血液检查。Xpovio可能会引起严重的副作用，包括：•低血小板计数。低血小板计数对于Xpovio很常见，可能导致出血，这可能很严重，有时会导致死亡。您的医疗保健提供者可以为低血小板计数开出血小板输血或其他治疗方法。在Xpovio治疗期间，您是否有任何出血或易于瘀伤，请立即告诉您的医疗保健提供者。请在整个过程中查看重要的安全信息，完整的处方信息和药物指南。
相似的神经通路联系了心理压力和大脑...
1发展与疾病研究小组，麦克斯·普朗克分子遗传学研究所，14195柏林，德国； mundlos@molgen.mpg.de（S.M.）2医学和人类遗传学研究所，慈善 - 埃弗里西蒂尼修素柏林，柏林13353，柏林，德国3 MRC伦敦医学科学研究所，du Cane Road，伦敦W12 0NN，英国； liz.ing-simmons@lms.mrc.ac.uk（e.i.-s.）; j.vaquerizas@lms.mrc.ac.uk（j.m.v.）4临床科学研究所，伦敦帝国学院，伦敦帝国学院，英国伦敦帝国学院5柏林分子与系统生物学研究所，马克斯·德尔布鲁克分子医学中心，德国柏林13125； stivbio@gmail.com 6生物学，化学和药理学系生物化学研究所，柏林FreieUniversität，14163柏林，柏林，德国7弗里德里希·米沙尔生物医学研究所，毛贝尔贝斯特拉斯特拉斯（Maulbeersstrasse）66，4058巴塞尔，瑞士巴塞尔市； MDC和CharitéBerlin的实验与临床研究中心（ECRC），bllin，德国柏林13125； heathcliff.dorado-garca@charite.de（H.D.G. ）; anton.henssen@charite.de（A.G.H.） 9儿科肿瘤学和血液学系，慈善 - 欧弗里弗西蒂·塞米丁伯林，伯林大学伯林大学的公司成员（DKFZ），69120 Heidelberg，德国Heidelberg，12柏林 - 布兰登堡再生疗法中心（BCRT），Charité -universitätsmedizin柏林柏林，奥古斯滕堡Platz，13353柏林，德国，德国，4临床科学研究所，伦敦帝国学院，伦敦帝国学院，英国伦敦帝国学院5柏林分子与系统生物学研究所，马克斯·德尔布鲁克分子医学中心，德国柏林13125； stivbio@gmail.com 6生物学，化学和药理学系生物化学研究所，柏林FreieUniversität，14163柏林，柏林，德国7弗里德里希·米沙尔生物医学研究所，毛贝尔贝斯特拉斯特拉斯（Maulbeersstrasse）66，4058巴塞尔，瑞士巴塞尔市； MDC和CharitéBerlin的实验与临床研究中心（ECRC），bllin，德国柏林13125； heathcliff.dorado-garca@charite.de（H.D.G.）; anton.henssen@charite.de（A.G.H.）9儿科肿瘤学和血液学系，慈善 - 欧弗里弗西蒂·塞米丁伯林，伯林大学伯林大学的公司成员（DKFZ），69120 Heidelberg，德国Heidelberg，12柏林 - 布兰登堡再生疗法中心（BCRT），Charité -universitätsmedizin柏林柏林，奥古斯滕堡Platz，13353柏林，德国，德国，
RAD50 下调对 rucaparib 和阿霉素联合使用的协同作用 RAD50 下调对 rucaparib 和阿霉素联合使用的协同作用
摘要 目的：MRN（MRE11-RAD50-NBS1）蛋白复合物作为DNA损伤传感器发挥作用，在协调DNA双链断裂修复中起着至关重要的作用。尽管已经证明功能失调的MRN活性会使癌细胞对某些DNA损伤剂或PARP抑制剂敏感，但RAD50对鲁卡帕尼和阿霉素治疗的功能意义尚未研究。本研究的目的是研究RAD50缺陷的癌细胞对鲁卡帕尼和阿霉素组合的反应。材料和方法：本研究使用人骨骨肉瘤上皮细胞（U2OS）来评估RAD50表达水平的治疗潜力。应用RNA干扰技术来沉默RAD50 mRNA活性的表达。使用qRT-PCR技术来研究相关基因的mRNA表达水平。进行蛋白质印迹分析以评估相关蛋白质的表达水平。进行克隆存活试验以分析 RAD50 缺失对鲁卡帕尼和阿霉素联合治疗的影响。结果：RAD50 敲低导致 MRE11 和 NBS1 蛋白水平显着下降，但不影响 mRNA 和蛋白质水平上的 p53 和 p21 表达。此外，RAD50 缺失的细胞对急性阿霉素治疗的 DNA 损伤反应激活受损。我们最终表明，当与 PARP 抑制剂鲁卡帕尼联合使用时，RAD50 耗竭会增加阿霉素的细胞毒性。结论：总之，我们的临床前研究结果表明，RAD50 表达水平可以作为评估涉及 PARP 抑制剂的精准癌症治疗的预测生物标志物。关键词：RAD50、MRN 复合物、鲁卡帕尼、阿霉素。 ÖZ Amaç：MRN (MRE11-RAD50-NBS1) 蛋白质复合物与 DNA 传感器相连，并与同源物重新组合，并与 DNA 相匹配。 Fonksiyonel olmayan MRN 激活 kanser hücrelerini DNA'ya zarar veren ajanlara veya PARP 抑制剂 karşı duyarlı hale getirdiği gösterilmiş olsa da、RAD50'nin rucaparib ve doksorubisin tedavileri üzerindeki fonksiyonel önemi henüz araştırılmamıştır。但是，RAD50 缺陷可能与 rucaparib 和 doksorubisin 组合在一起。
azacitidine通过靶向XPO1/EIF4E/C-MYC信号
摘要：急性髓细胞性白血病（AML）是一种高病态性恶性肿瘤，结果差。偶氮丁丁诱导细胞死亡，并证明对AML的治疗有效性。selinexor（KPT-330）与AML患者的典型诱导治疗相结合表现出显着的好处。在这里，我们探索了KPT-330与AML中的AZA的抗肿瘤作用，通过CCK-8，流动细胞仪，RT-QPCR，Western blot和RNA-Seq。我们的结果表明，KPT-330与AZA协同降低的细胞增殖和诱导的AML原代细胞和细胞系的凋亡相结合。与对照相比，KPT-330加AZA下调了AML中XPO1，EIF4E和C-MYC的表达。此外，C-MYC的敲低可以使抑制细胞增殖和促进AML中凋亡的结合敏感。此外，AML患者队列中XPO1和EIF4E的表达分别升高。XPO1和ELF4E过表达与预后不良有关。总而言之，具有AZA的KPT-330通过抑制XPO1/EIF4E/C-MYC信号发挥协同作用，该信号提供了临床前证据，以进一步临床在AML中临床应用。
阿霉素和曲妥珠单抗修饰的金纳米粒子可作为 HER2+ 癌症靶向治疗的潜在多模式药物
摘要：最近，靶向纳米粒子 (NPs) 因其作为药物输送载体的巨大潜力而在癌症治疗中引起了广泛关注。在本文中，我们介绍了一种新型生物共轭物 (DOX-AuNPs-Tmab)，它由附着在化疗药物阿霉素 (DOX) 和单克隆抗体曲妥珠单抗 (Tmab) 上的金纳米粒子 (AuNPs，30 nm) 组成，该生物共轭物表现出与 HER2 受体的特异性结合。通过 TEM (透射电子显微镜) 和 DLS (动态光散射) 方法分析了合成的 AuNPs 的大小和形状及其表面改性。对 SKOV-3 细胞系 (HER2+) 进行了生物学研究，结果表明该生物共轭物对受体具有高度的结合特异性和内化能力，而 MDA-MB-231 细胞 (HER2 −) 则没有。细胞毒性实验表明，用 DOX-AuNPs-Tmab 处理的癌细胞代谢活性降低，球体的表面积减少。生物共轭物主要诱导细胞周期 G2/M 期停滞和晚期凋亡。我们的结果表明 DOX-AuNPs-Tmab 在 HER2 阳性肿瘤的靶向治疗方面具有巨大潜力。
E3泛素连接酶ASB8促进selinexor诱导的蛋白酶体降解XPO1
Selinexor (KPT-330) 是一种具有强效抗癌活性的 Exportin-1 (XPO1, CRM1) 小分子抑制剂，最近已获得 FDA 批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，目前正在对许多其他适应症进行临床研究。由于 selinexor 与其他药物（尤其是硼替佐米和地塞米松）联合使用时经常表现出协同作用，因此采用更全面的方法来发现新的有益相互作用将具有重要价值。此外，对患者进行分层、个性化治疗和改善临床结果需要更好地了解药物反应背后的遗传脆弱性和耐药机制。在这里，我们使用 CRISPR-Cas9 功能丧失化学遗传学筛选来识别慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和 DLBCL 细胞系中 selinexor 与药物基因的相互作用。我们发现 TGF β -SMAD4 通路是多发性骨髓瘤细胞对 selinexor 耐药的重要介质。此外，该通路活性较高与接受 selinexor 治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期延长相关，这表明 TGF β -SMAD4 通路是预测治疗结果的潜在生物标志物。此外，我们还发现 ASB8（锚蛋白重复序列和 SOCS 盒含 8）是所有测试癌症类型中 selinexor 敏感性的共同调节剂，ASB8 敲除和过表达都会导致 selinexor 过敏。从机制上讲，我们表明 ASB8 促进了 selinexor 诱导的蛋白酶体降解 XPO1。这项研究深入了解了影响 selinexor 治疗反应的遗传因素，并可以支持预测性生物标志物和新药物组合的开发。
合并靶向和Helixor®Viscum专辑的安全性L.乳腺癌和妇科癌症患者的治疗，现实世界中的数据研究
摘要：背景：已证明诸如PARP抑制剂和CDK 4/6抑制剂在内的新型个性化药物已被证明可以改善乳腺癌和妇科癌症患者的生存。但是，由于靶向治疗相关的不良药物反应或耐药性，效效结果可能会因治疗中的停药而受到影响。研究表明，附加槲寄生（Viscum专辑L.，VA）可以改善生活质量，并改善标准肿瘤疗法对癌症患者的细胞毒性副作用。与单独的乳腺癌和妇科癌症患者中的靶向治疗相比，这项现实世界数据研究的主要目标是确定靶向治疗与附加螺旋®VA治疗的安全性。方法：本研究是一项现实数据观察人群研究，利用认可的国家网络肿瘤学（NO）注册表中的人口统计和治疗数据。该研究已获得道德批准。通过单变量和调整后的多变量回归分析评估了有或没有Helixor®VA治疗和安全性的有针对性疗法的安全性。结果：乳腺癌和妇科癌症患者的所有阶段（n = 242）平均均为54.5±14.2岁。对照（CTRL，靶向治疗）为160例（66.1％），共有82例患者（33.9％）（梳子，梳子，靶向Plus PlusHelixor®
一种新的ABCB1抑制剂增强了阿霉素在体外和体内NSCLC模型中的抗癌作用
摘要：在肿瘤中，多药耐药现象可能通过化学治疗药物从癌细胞中出现，阻碍其积累并最终降低其毒性。此过程是由肿瘤细胞质膜过表达的转运蛋白介导的，其中是p-糖蛋白/多药耐药1/ATP结合盒B1（P-GP/MDR1/ABCB1）。这项研究的目的是探索称为AIF-1的新分子对ABCB1活性的影响。在非小细胞肺癌（NSCLC）的细胞模型中，AIF-1显着抑制了ABCB1活性，通过对细胞内积累的钙化钙蛋白的含量测量进行了评估。AIF-1还显着增加了阿霉素的细胞内含量，通过共聚焦显微镜和LC-MS/MS分析来评估。这种作用转化为阿霉素的较高细胞毒性和降低的细胞增殖。最后，在鼠类异种移植模型中，单独用媒介物和阿霉素治疗的小鼠中，肿瘤体积平均增加了267％和148％。阿霉素与AIF-1共同给药后，肿瘤体积仅增加13.4％。总而言之，这些结果表明通过AIF-1增强了化学治疗药物阿霉素的有效性，这为未来开发新的ABCB1抑制剂的基础是肿瘤治疗的基础。
第 8 章 阿霉素的故事 220720az3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 退休科学家
第 8 章 阿霉素的故事 220720az3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第 8 章 阿霉素的故事：一颗有着致命缺陷的明星。 引言 阿霉素 (也称为阿霉素) 是一种 DNA 插入剂 (第 4 章) 和拓扑异构酶 II 阻滞剂 (第 10 章)。它成为最有用的抗癌药物之一；它被发现对许多癌症有效，虽然不能治愈。然而，它对心脏、脑、肝脏和肾脏的毒性作用阻碍了它的实用性。在这些毒性中，最严重的是损害心脏；如果所用药物的累积量超过一定限度，患者通常会死于充血性心力衰竭（Von Hoff 等人，1979 年）（图 8.1）。这种药物有时会导致癌症消失，但缓解仅持续几个月，之后肿瘤就会重新出现，然后对药物产生耐药性（Benjamin 等人，1974 年）。一些乳腺癌患者通过手术成功治愈，随后使用一段时间的阿霉素作为“辅助治疗”，但即使在 10 年后，心脏仍然受到一定程度的损伤（Murtagh 等人，2016 年）。因此，心脏损伤是不可逆的，而且可能非常严重，唯一的补救措施是移植新的心脏。对心脏的潜在致命损伤阻止了使用可能治愈癌症的更高剂量。因此，人们付出了巨大的努力来确切了解这种药物是如何损害心脏的。虽然心脏损伤的机制已经明确，但除了限制药物的用量外，没有发现其他预防措施。此外，尽管普遍认为阿霉素对拓扑异构酶 II 的作用是主要的治疗机制，但阿霉素抑制癌症的具体机制尚未完全确定。
o r i g i n a l r e s a r c h靶向PD-L1 mAb的靶向纳米泡与阿霉素在肝癌中的协同肿瘤抑制剂
目的：超声纳米泡（NBS）可以杀死肿瘤细胞，这些细胞是通过超声进行气蚀和声音穿孔的作用介导的，而作为新型药物载体，生物材料修饰的NBS在目标区域释放了药物。在这项工作中，同时准备由生物素 - 链霉毒素桥接的超声NB，以配备编程的死亡配体1个单克隆抗体（PD-L1 MAB）和阿霉素（DOX）和阿霉素（dox），这些抗体（dox）是免疫检查点抑制剂（ICIS）和化学疗法，且索状的囊肿，伴随性疗法，且体外疗法，伴随性疗法，伴随性疗法，伴随性疗法，并替代了Synygize Synergiender to Synergiender to Synergized Synergiender to Synergiender to Synergiender， （SDT）。方法：PD-L1 mAb/dox NB，使用桥接亲和生物素（BRAB）技术作为桥梁，是通过薄膜水合和机械振荡制备的，用于靶向靶向生物素化的PD-L1 mAb和dox。在体外和体内进行了PD-L1 mAb/dox NB的PD-L1 mAb/dox NB的药物旋转研究。在H22 HEPATOMA模型的皮下移植肿瘤中研究了超声介导的PD-L1 mAb/dox-NB的抗肿瘤作用，并研究了协同肿瘤抑制的机理。结果：体外靶向实验的数据，对比增强的超声成像（CEU），小动物成像系统（IVIS）的体内成像以及冷冻切片表明PD-L1 MAB/DOX-NBS在肿瘤中具有良好的靶向聚集。通过观察肿瘤抑制率，组织细胞凋亡以及与凋亡相关的基因和蛋白质表达，PD-L1 MAB/DOX-NBS组显示出最佳的免疫疗法作用，其肿瘤体积和质量抑制率分别为69.64％和75.97％（P <0.01）。因此，阻止PD-1/PD-L1途径可以改善免疫细胞的肿瘤杀伤能力。与DOX诱导的肿瘤细胞凋亡和免疫原性细胞死亡（ICD）结合时，抗肿瘤免疫细胞因子进一步增强。结论：总之，超声介导的PD-L1 mAb/dox-NB显示出明显的协同抗肿瘤作用，为HCC提供了潜在的合并免疫疗法策略。关键字：超声靶向纳米泡破坏，肿瘤免疫治疗，免疫检查点抑制剂，免疫原性细胞死亡，药物输送