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926 BAY 2965501：一种高选择性 DGK zeta 抑制剂，用于……
背景第二信使二酰甘油在 T 细胞受体 (TCR) 下游信号传导和 T 细胞活化中起关键作用。二酰甘油激酶 zeta (DGK z ) 是一种脂质激酶，它通过磷酸化二酰甘油产生磷脂酸来调节 T 细胞活化，从而充当配体独立的细胞内免疫检查点。DGK z 的抑制有可能增强 T 细胞对次优肿瘤抗原的启动，并以 TCR 参与依赖的方式克服肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制。我们在各种临床前体外和体内研究中评估了 DGK z 抑制剂 BAY 2965501 的特异性、有效性和安全性。方法和结果 BAY 2965501 是一种高选择性、有效的人/鼠交叉反应 DGK z 抑制剂。在体外，BAY 2965501 增强了自然杀伤细胞和 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤力，并增强了白细胞介素 2 诱导的自然杀伤细胞活化。重要的是，BAY 2965501 对 DGK z 的抑制能够克服转化生长因子β、前列腺素 E2 和腺苷信号在 T 细胞中传递的抑制信号。然而，BAY 2965501 在体外对人肿瘤细胞系没有表现出直接的抗增殖作用。从原发性人肿瘤中分离的人肿瘤浸润淋巴细胞的单细胞测序显示，DGK z 在耗竭的 CD8+ TCR 克隆型中特异性高表达，表明该 T 细胞亚群具有潜在的免疫抑制作用。此外，BAY 2965501 有效增强了表达肿瘤反应性 TCR 的人 T 细胞的体外抗肿瘤反应性。体内实验中，BAY 2965501 降低了 T 细胞耗竭标志物，例如程序性细胞死亡受体 1 和 T 细胞免疫球蛋白粘蛋白 3，并增强了长期感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的小鼠的抗病毒 T 细胞反应。在 MB49、F9 和 Hepa129 同基因小鼠肿瘤模型中，与载体治疗相比，BAY 2965501 单一疗法可减缓肿瘤生长。与抗 PDL-1 单一疗法相比，BAY 2965501 与抗程序性细胞死亡配体-1 (抗 PDL-1) 抗体联合使用可减缓肿瘤生长。临床前毒理学研究仅显示低度胃肠道影响，表明临床特征可耐受。结论总之，BAY 2965501 是一种高效、选择性、口服 DGK z 抑制剂。 BAY 2965501 在实体瘤中的首次人体临床试验目前正在招募患者 (NCT05614102)。这项研究将评估 BAY 2965501 的安全性、耐受性、最大耐受剂量或给药剂量、药代动力学、药效学和肿瘤反应特征。致谢编辑支持由 Rachel Fairbanks、BA (Hons)、Complete HealthVizion、IPG Health Medical Communications 提供，并由拜耳公司资助。伦理批准所有动物实验均按照德国动物福利法进行，并经柏林当局批准（柏林国家职业安全、健康保护和技术安全办公室，LAGetSi；编号 A0378/12）
粒子大小和Zeta的墨水测量。 ...
墨水是通过在主搅拌器中混合组件来开发的。铣削或研磨是在轻柔的混合操作后进行的，包括添加一个或多个组件。添加表面活性剂会降低表面张力，以使水中所有成分混合。与分散剂一起，表面活性剂还有助于在随后的球或滚筒铣削的步骤中保持分散体。分散剂也可以用于降低研磨所需的机械能。聚合物（例如聚丙烯酸酯，聚氨酯和聚酯）用于获得粘附到底物的最佳“阻断”特征。必须谨慎平衡表面活性剂和聚合物的相对量，因为它们可能会相互作用，这将降低其在保持悬架适用性和颜色强度方面的有效性。
在确定性多项式时间中计算单变量的 Igusa 局部 zeta 函数
Igusa 的局部 zeta 函数 Z f , p ( s ) 是生成函数，它计算 f ( x ) mod pk 中所有 k 的积分根的数量 N k ( f )。在解析数论中，有一个著名结果，即 Z f , p 是 Q ( ps ) 中的有理函数。我们针对一元多项式 f 给出了这一事实的基本证明。我们的证明是建设性的，因为它给出了根数量的闭式表达式 N k ( f )。我们的证明与 Dwivedi、Mittal 和 Saxena (计算复杂性会议，2019) 最近的根计数算法相结合，产生了第一个确定性的 poly( | f | , log p ) 时间算法来计算 Z f , p ( s )。以前，只有当 f 完全分裂在 Q p 上时才知道一种算法；它需要有理根来使用树的生成函数的概念（Zúñiga-Galindo，J. Int. Seq.，2003）。