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IGVF 标记纸
我们的基因组影响着人类生物学的几乎每个方面，从分子和细胞功能到健康和疾病的表型。人类遗传学研究现已将我们的 DNA 序列中的数十万种差异（“基因组变异”）与疾病风险和其他表型联系起来，其中许多差异可以揭示人类生物学的新机制并揭示疾病遗传易感性的基础，从而指导新诊断和治疗方法的开发。然而，了解基因组变异如何改变基因组功能以影响表型已被证明具有挑战性。为了获得这些见解，我们需要一个系统而全面的基因组功能目录以及基因组变异的分子和细胞效应。为了实现这一目标，基因组变异对功能的影响 (IGVF) 联盟将结合单细胞映射、基因组扰动和预测模型等方法来研究基因组变异、基因组功能和表型之间的关系。通过对实验和计算方法进行系统比较和基准测试，我们的目标是创建涵盖数百种细胞类型和状态的图谱，描述编码变体如何改变蛋白质活性、非编码变体如何改变基因表达的调节，以及编码和非编码变体如何通过基因调控和蛋白质相互作用网络连接。这些实验数据、计算预测以及随附的标准和流程将整合到一个开放资源中，以促进社区努力探索基因组功能以及遗传变异对人类生物学和人群疾病的影响。
第 2 单元 计算机简介
从某种意义上说，计算机的发明是几个世纪以来技术创新的顶峰。如今，几乎人类活动的所有领域都应用了计算机。计算机可能推动人类智力进化的下一个大飞跃。让我们考虑一下计算机提供了什么。例如，它让我们能够直接、集中地访问来自世界各地的数百万种出版物。它允许我们以几乎无限的容量存储我们所知道的一切，并随时访问。它使我们能够与“本地、组织、广泛和全球”的同事网络进行交流，否则我们可能无法与他们交流。它还使我们能够以各种形式快速勾勒出想法，并自由地操纵这些文字、数字和图像。随着人工智能的进步，计算机甚至可以作为同事与我们互动，促使我们更具创造力和思想性。换句话说，计算机可以被视为人类思维的补充！这些可能是计算机在当代社会变得不可或缺的众多原因中的一部分。在过去的十五年左右，印度的航空公司、铁路、银行和其他工业领域都在使用计算机。图书馆和信息行业也意识到了计算机作为一种强大工具的潜力，它可以用来提高图书馆和信息人员的工作效率，以及为用户提供的服务的质量和范围。许多发达国家在这方面的成功试验进一步增强了这种认识。在美国和英国等国家，所有图书馆和信息活动都在使用计算机，这是一个共同的特点。计算机能力的可用性相对较低，
西班牙新任领导人 MASORANGE 诞生......
MASORANGE 的出现代表着行业新领袖、关键竞争对手和市场新标杆的诞生，它拥有最佳资产，使其能够在西班牙电信市场上继续增长，为客户提供最佳产品和服务。具体来说，MASORANGE 现在是西班牙市场上客户数量最多的运营商，拥有超过 3700 万条移动和宽带线路（超过 3000 万条移动服务，外加 730 万条宽带），以及 230 万电视服务用户，固定和移动服务的市场份额均超过 40%。它也是西班牙光纤到户 (FTTH) 覆盖范围最广的运营商，FTTH 家庭超过 2900 万，并在西班牙 2500 多个市镇提供最佳的 4G 移动覆盖范围（98%）和 5G 移动覆盖范围（超过 80%）。它拥有最高的客户满意度或净推荐值 (NPS)，并吸引了市场上最优秀的人才：一支由 8,500 多名专业人才组成的团队，以及超过 50,000 个额外的间接工作岗位。MASORANGE 还在西班牙家用和商用设备零售领域处于领先地位，每年销售超过 420 万台，并能够为其客户提供超过 210 万种附加服务（超出其电信产品范围），包括绿色能源、金融服务、保险、报警系统和电子健康等。从财务角度来看，MASORANGE 已成为西班牙收入最高的 20 家公司之一，收入超过 74 亿欧元，EBITDA 超过 26 亿欧元，合并后的新公司的估值为 186 亿欧元。
研究了分枝杆菌中MEP途径的新型ISPE抑制剂
摘要：在减轻人类病原体伤害的最新努力中，许多生物合成途径已被广泛评估，以抑制病原体生长和确定药物靶标的能力。这种途径的重要产物/靶标之一是等二磷酸。异戊烯基双磷酸是类异型的通用前体，这对于微生物的正常功能至关重要。通常，两种生物合成途径导致异端二磷酸盐的形成：（1）动物中的甲丙酸途径； （2）许多细菌中的非甲酸盐或甲基疫霉素（MEP）以及一些原生动物和植物。由于在哺乳动物细胞中找不到MEP途径，因此它被认为是针对各种人类病原体（包括结核分枝杆菌（M.TB））开发抗菌剂的有吸引力的靶标。在MEP途径中，4-二磷酸2-C-C-甲基-D-雄性激酶（ISPE）磷酸化4-二羟基丁基-2-C-C-甲基-D-鞭毛醇（CDPME）以形成4-二羟基tididyl- 2-甲基 - 2-甲基 - 2-甲基 - 二甲基2-哲学2-磷酸2-磷酸盐（CDP）。通过对接ISPE蛋白进行了针对1500万种化合物的虚拟高通量筛选。我们鉴定出一种活性异位化合物，该化合物显示出酶促活性。也就是说，针对M.TB ISPE的6 µg/ml的IC 50和M.TB（H37RV）的MIC为12 µg/ml。因此，我们设计和合成了类似的新型异构菌化化合物，并将它们针对分枝杆菌进行了测试，观察到5 µg/ml的MIC针对M. Avium。这项研究将为开发针对病原体中MEP途径的新型抗菌剂提供必要的关键见解。
解锁转运蛋白以促进药物研发
摘要 溶质载体 (SLC) 膜转运蛋白包含一个易于处理但尚未得到充分研究的靶标家族，可用于潜在的药物干预。最近对人类遗传与疾病的关联分析，结合诸如寻找合成致死性等介入方法，揭示了各种 SLC 家族成员与未满足治疗需求的疾病之间的新联系。荧光成像板读取器 (FLIPRTM，Molecular Devices) 与响应细胞膜电位 (MP) 的荧光染料相结合，为进行 SLC 指导的药物发现提供了一个多功能平台。这是因为许多 SLC 运输带电溶质或溶质与离子结合，因此易位与 MP 的变化有关。我们展示了两次完整的高通量筛选 (HTS) 活动的结果，以说明该平台的应用。SLC 通过杆状病毒介导的转导在粘附的 U2OS 宿主细胞中表达。将染料加载到 1536 孔高密度微量滴定板中的细胞，与测试药物预孵育，并用底物（氨基酸或糖）进行攻击。通过与对未转化宿主细胞的 KCl 诱发的 MP 反应的影响进行比较，筛选出具有非 SLC 特异性作用的药物。从大约 200 万种化合物的完整筛选集合中，对 500-2000 种推定的抑制剂进行了研究，以确定对密切相关转运蛋白的特异性（也使用 FLIPR），并通过非 FLIPR 方法证实真实的 SLC 抑制（即“正交性”）。HTS 活动在有吸引力的化学空间中提供了新的化学起点，从而能够探索结构-活性关系 (SAR)，并有助于在动物模型中确认每种情况下的治疗假设：药物介导的 SLC 抑制将诱导对疾病有益的生理效应。
供应商概览 - 2023 年 7 月.pdf
了解 DLA 企业 国防后勤局 (DLA) 已为国家军事部门提供后勤支持超过 50 年。我们为作战人员提供全方位支持。无论作战人员参与战斗、维和还是人道主义援助活动，DLA 都会提供完成指定任务所需的支持。我们先向业界寻求合作伙伴，然后向前线倾斜，无论是作战人员、舰船的储藏室还是飞机的外壳。需求与供应相连。 组织 作为国家作战后勤支援机构，DLA 管理全球供应链——从原材料到最终用户再到处置——服务于陆军、海军、空军、海军陆战队、太空部队、海岸警卫队、10 个作战司令部、其他联邦机构以及合作伙伴和盟国。DLA 采购并提供美国军队作战所需的几乎所有消耗品，从食品、燃料和能源到制服、医疗用品和建筑材料。 DLA 还供应 86% 的军用备件和近 100% 的燃料，管理军事装备的再利用，提供目录和其他物流信息产品，并为众多军事和联邦机构提供文件自动化和生产服务。DLA 总部位于弗吉尼亚州贝尔沃堡，是一家全球性企业——无论国家在何处有大量军事存在，DLA 都会提供支持。DLA 的主要职责是 (1) 购买或签订合同，(2) 需要时仓储，以及 (3) 分发约 500 万种不同的消耗品、消耗品和可修复物品。DLA 从制造商和供应商处采购物品，然后提供给国防部和其他联邦和地区客户，通常还提供仓储、包装和运输等补充服务。DLA 还签订合同，由制造商直接向 DLA 客户提供物品。我们的客户确定他们对物资和供应品的需求。DLA 供应链整合需求并采购足够数量的供应品，或将需求与供应源联系起来，以满足客户的预计需求。 DLA 概况：
与...开展业务的成功步骤
了解 DLA 企业 国防后勤局 (DLA) 已为国家军事部门提供后勤支持超过 50 年。我们为作战人员提供全方位支持。无论作战人员参与战斗、维和还是人道主义援助活动，DLA 都会提供完成指定任务所需的支持。我们先向业界寻求合作伙伴，然后向前线倾斜，无论是作战人员、舰船的储藏室还是飞机的外壳。需求与供应相连。 组织 作为国家作战后勤支援机构，DLA 管理全球供应链——从原材料到最终用户再到处置——服务于陆军、海军、空军、海军陆战队、太空部队、海岸警卫队、10 个作战司令部、其他联邦机构以及合作伙伴和盟国。DLA 采购并提供美国军队作战所需的几乎所有消耗品，从食品、燃料和能源到制服、医疗用品和建筑材料。 DLA 还供应 86% 的军用备件和近 100% 的燃料，管理军事装备的再利用，提供目录和其他物流信息产品，并为众多军事和联邦机构提供文件自动化和生产服务。DLA 总部位于弗吉尼亚州贝尔沃堡，是一家全球性企业——无论国家在何处拥有大量军事存在，DLA 都会提供支持。DLA 的主要职责是 (1) 购买或签订合同，(2) 需要时仓储，以及 (3) 分发约 500 万种不同的消耗品、消耗品和可修复物品。DLA 从制造商和供应商处采购物品，然后将其提供给国防部和其他联邦和地区客户，通常还会提供仓储、包装和运输等补充服务。DLA 还签订合同，由制造商直接向 DLA 客户提供物品。我们的客户确定他们对物资和供应品的需求。DLA 供应链整合需求并采购足够数量的供应品，或将需求与供应源联系起来，以满足客户的预计需求。
使用进化数据和深度学习对遗传变异的大规模临床解释
Large-scale clinical interpretation of genetic variants using evolutionary data and deep learning Jonathan Frazer 1, * , Pascal Notin 2, * , Mafalda Dias 1, * , Aidan Gomez 2 , Kelly Brock 1 , Yarin Gal 2, ** , Debora S. Marks 1,3, ** Affiliations: 1 Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.2 OATML集团，牛津大学计算机科学系，牛津大学，OX1 3QD，英国。3哈佛大学和麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥市02142，美国。*这些作者为这项工作做出了同样的贡献。**相应的作者：debbie@hms.harvard.edu，yarin.gal@cs.ox.ac.uk摘要摘要量化与人类疾病相关基因中蛋白质变异的致病性会对临床决策产生深远的影响，但这些变体的巨大功能（超过98％）仍然具有这些变异的影响。原则上，计算方法可以支持遗传变异的大规模解释。但是，先前的方法4-7依赖于可用临床标签上的训练机学习模型。由于这些标签稀疏，有偏见且质量可变，因此所产生的模型被认为不足以可靠8。相比之下，我们的方法利用了深层生成模型来预测蛋白质变体的临床意义而不依赖标签。我们在生物体中观察到的蛋白质序列的自然分布是数十亿进化实验的结果9,10。通过对该分布进行建模，我们隐含地捕获了维持适应性的蛋白质序列的约束。我们的模型前夕（变异效应的进化模型）不仅要优于依赖标记数据的计算方法，而且在PAR上执行的（如果不优于）高通量分析，这些测定越来越多地用作变体分类11-23的强有力证据。在对临床标签进行彻底验证后，我们预测了1,0811个疾病基因的1100万种变体的致病性，并为72K变体分配了未知意义的72K变体8。我们的工作表明，进化信息的模型可以为变异解释提供有力的独立证据来源，并且该方法将在研究和临床环境中广泛有用。
利用生成人工智能解锁从头抗体设计
生成式人工智能 (AI) 有可能大大提高抗体设计的速度、质量和可控性。传统的从头抗体发现需要耗费大量时间和资源来筛选大型免疫或合成库。这些方法对输出序列的控制也很少，这可能导致先导候选药物结合效果不佳且可开发性较差。几个研究小组已经引入了生成式抗体设计模型，并获得了有希望的计算机证据 [1–10]，但是，没有一种方法能够通过实验验证基于 AI 的生成式从头抗体设计。在这里，我们使用生成式深度学习模型以零样本方式从头设计针对三个不同靶标的抗体，其中所有设计都是单轮模型生成的结果，没有后续优化。具体来说，我们使用高通量湿实验室功能筛选了超过 100 万种设计用于结合人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的抗体变体。我们的模型成功设计了抗体重链中的所有 CDR，并计算了通过结合校准的似然度。我们分别实现了重链 CDR3 (HCDR3) 和 HCDR123 设计的 10.6% 和 1.8% 的结合率，比从观察到的抗体空间 (OAS) 中随机抽样的 HCDR3 和 HCDR123 高四倍和十一倍 [11]。我们进一步使用表面等离子体共振 (SPR) 表征了 421 种 AI 设计的结合剂，发现其中三种比治疗性抗体曲妥珠单抗结合更紧密。这些结合剂高度多样化，与已知抗体的序列同一性低，并采用可变的结构构象。此外，这些结合剂在我们之前引入的自然性指标 [12] 上得分很高，表明它们可能具有理想的可开发性特征和低免疫原性。我们开源 1 HER2 结合剂并报告测得的结合亲和力。这些结果为利用生成式人工智能和高通量实验加速新治疗靶点的药物创造开辟了道路。
在Asin的温泉中隔离嗜热细菌，...
抽象的背景和目标：嗜热细菌的研究较少，但由于它们产生工业酶的能力，它们是重要的微生物。材料和方法：在这项研究中，从Asin，Tuba，Benguet的温泉中分离了嗜热细菌。一种可以忍受高温的细菌的特征是形态学，生物化学和其16S rRNA基因的测序。筛选分离株的蛋白酶和淀粉酶活性。研究了分离株的系统发育隶属关系。结果：具有耐受高温能力的细菌被确定为杆菌。通过其16S rRNA基因的形态，生物化学和测序。对序列的爆炸搜索分析显示了与芽孢杆菌SP的最大同一性（99％和100％相似性）。对分离株的系统发育分析揭示了与嗜热芽孢杆菌物种密切相关的。结论：该研究证实了分离的芽孢杆菌sp。是真正的嗜热剂，可能是可为食品工业利用的热稳定淀粉酶的来源。在世界范围内引言，可以找到微生物。如果动植物具有数百万种，则是微生物。这些是我们肉眼看不到的生物。因此，需要显微镜才能查看它们。他们可以在不同的环境中生存。有些人可以在蒸汽通风口，沸腾的泥锅和其他的极端情况下壮成长。微生物还喜欢水，土壤，空气和其他生物内部（锡安国家公园）。细菌是可以在不同条件不同的环境中繁衍生息的微生物之一。考虑的一个条件是环境的温度。因此，细菌可以表现出耐受的温度范围。来自在寒冷温度下生长的精神噬菌体，在中等温度下生长的微生物和在高温下生长的嗜热物（Pandey，A。et al。2014; Trimulyono，G。等。2018）。这项研究的重点是嗜热。它们是极端环境中丰富的细菌。它们可以在高温下生存。它们可以在地球的不同加热地理区域中找到，例如温泉，水热通风孔等（NZQA）。它们的最佳生长温度为50-55°C，但可以在40–60°C的范围内生长（Gleeson等人。2013）。进行了几项对嗜热的研究。此外，正如Reichle在他的研究中所说的那样，在研究之前