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实践指南 - 类风湿性关节炎。......
编者注：与风湿病转诊相关的延误促使我们中的许多人开始接受类风湿性关节炎治疗，而一些家庭医生根本无法获得风湿病专科护理。2019 年 ACR 指南审查了类风湿性关节炎疾病活动性指标，并将临床疾病活动性指数 (CADI) 评为其五个推荐量表中最强的量表。1 CADI 易于获取（https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/CDAI%20Form.pdf），最快完成（两到五分钟），不需要实验室测量，并将疾病活动性评定为缓解、低、中和高。ACR 对初始推荐药物有明确规定——低疾病活动性使用羟氯喹，中度或高度疾病活动性使用甲氨蝶呤。对于服用甲氨蝶呤期间症状不受控制的患者，使用传统合成 DMARD 的三联疗法始终有效。甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹都可以轻松开具处方并进行监测，几乎不需要风湿病专家的指导，而且比生物或靶向合成 DMARD 更安全、耐受性更好、更便宜。—Michael J. Arnold，医学博士，特约编辑
免于癫痫发作 - 伦敦
128-132；D. Gordon，“锡耶纳的 verre eglomisé 及其背景”，伯灵顿杂志，第 123 卷，第 936 期（1981 年），各处均有展示；HA Klein，“神圣的礼物和世俗的宝藏：克利夫兰艺术博物馆藏中世纪杰作”，克利夫兰，2007 年，第 264-265 页，第 99 号；V. Brilliant，M. Bagnoli（编），“天上的宝藏：中世纪欧洲的圣人、遗物和虔诚”，展览目录，大英博物馆，伦敦，2011 年，第 202-3 页，第 117 号。 AM Migdal，《Regina Cœli：玛丽亚图像与遗物崇拜：中世纪东方与西方之间》，蒂伦豪特，2017 年，各处；N. Zchomelidse，《临界现象：用遗物和文字构建中世纪崇拜图像》，Viator，第 47 卷，第 3 期（2016 年），第 264 和 289 页；NE Silver 和 A. Beller（编）《Fra Angelico：人间天堂》，伊莎贝拉·斯图尔特·加德纳博物馆展览图录，伦敦，2018 年，第 43 和 44 页；菲茨威廉博物馆（2020 年），玻璃下绘画网页；B. Williamson，《意大利遗物三联画中的物质和物质性》，Gesta，第 57 卷，第 3 期1（2018），各处；B. Williamson，十四世纪意大利的圣物龛：图像、遗物和物质文化，Woodbridge 2020，各处。
肿瘤特异性 GPX4 降解增强铁死亡......
脂质过氧化依赖性铁死亡已成为一种新兴的肿瘤治疗策略。然而，目前的策略不仅选择性地诱导恶性细胞中的铁死亡，而且还同时触发免疫细胞中的铁死亡，这可能会损害抗肿瘤免疫力。在这里，我们使用 In-Cell Western 检测结合无偏药物筛选，确定化合物 N6F11 是一种铁死亡诱导剂，可触发谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)（一种关键的铁死亡抑制剂）的降解，特别是在癌细胞中。N6F11 不会导致免疫细胞（包括树突状细胞、T 细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞）中的 GPX4 降解。从机制上讲，N6F11 与癌细胞中 E3 泛素连接酶三联基序 25 (TRIM25) 的 RING 结构域结合，从而触发 TRIM25 介导的 K48 连接 GPX4 泛素化，导致其蛋白酶体降解。从功能上讲，N6F11 治疗导致铁死亡癌细胞死亡，从而启动由 CD8 + T 细胞介导的 HMGB1 依赖性抗肿瘤免疫。N6F11 还增强了晚期癌症模型中针对 CD274/PD-L1 的免疫检查点阻断，包括由 KRAS 和 TP53 突变驱动的胰腺癌基因工程小鼠模型。这些发现可能建立一种安全有效的策略来增强铁死亡驱动的抗肿瘤免疫。
2024 年 3 月 4 日至 5 日和 7 日举行的 MPAG 虚拟会议的利益申报报告
3. 翁贝托·达莱桑德罗教授，英国伦敦卫生与热带医学院冈比亚医学研究委员会部主任 • 研究支持——所有利益均非个人、非特定且具有财务意义。* (a) 1b 期多阶段恶性疟原虫疟疾疫苗研究的首席研究员，该研究评估血液阶段候选疫苗 RH5.2 病毒样颗粒 (VLP) 在 Matrix-MTM 中以及红细胞前期候选疫苗 R21 在 Matrix-MTM 中单独和联合使用对冈比亚成人和婴儿的安全性和免疫原性（正在进行 - 2025 年 3 月）。 (b) 由应用全球健康研究 MRC UKRI 资助的季节性 R21 大规模疫苗接种以消除疟疾的首席研究员（正在进行 - 2026 年 6 月）。 (c) 牛津大学资助的一项多中心随机对照非劣效性试验的首席研究员，该试验旨在比较三联青蒿素联合疗法与一线 ACT + 安慰剂在治疗非洲无并发症恶性疟疾方面的疗效、安全性和耐受性（2023 年 6 月结束）。 (d) 吡咯那啶-青蒿琥酯 (Pyramax) 对无症状疟疾感染者的安全性和有效性的临床试验的首席研究员。冈比亚医学研究委员会 (MRC) 于 2018-2019 年从疟疾药物基金会 (MMV) 获得了这项工作的资金。 • 顾问 – 为默克医疗保健集团开发 M5717 新型抗疟药（2022 年至今）。此兴趣被评估为个人、非特定和非财务重大。*
dion-jacobson中的中间层三重能量转移两个 -
值得注意的是，除了激子基态漂白剂外，界面三重能量转移的每种化合物都在能量上有利，在较长的波长（大约450 - 650 nm）以外的较长波长处表现出广泛的光诱导吸收（PIA）特征。在图2 B中为选定样品显示了此波长范围的扩展视图。对于每种富含溴化物的化合物，广泛的PIA特征是长期寿命的，并且在瞬态吸收设置订立的5 ns窗口范围内不会完全衰减。然而，纯碘化物化合物（1,5 NDA）PBI 4的瞬态光谱仅包含激子漂白剂，并且在更长的波长下没有明显的PIA。至少在定性上，这些模式表明长寿的PIA可能与萘三胞胎物种有关。该分配与以前的微秒瞬时吸收研究一致，该研究是根据萘的浓缩，三联敏化溶液进行的，其中作者在450 - 650 Nm区域中观察到与单性链接的450 - 650 NM区域中具有与单烯烯型Naphthalene Treepemere excimerersecimerer的450 - 650 Nm区域的广泛交流荷兰转移吸收带。28在含有thieno [3,2- b]硫烯-2噻吩-2甲基铵阳离子（结构上与萘）中的RP 2D钙钛矿中也观察到了类似的广泛PIA特征，并分配给有机分子的三重态兴奋。5基于我们的实验观察结果以及与文献中的示例的这些比较，我们认为450 - 650 nm探针范围内的宽阔而长的PIA与萘三胞胎物种有关。
肝脏的困境：在 PAMP 的海洋中感知真正的危险
肝脏易受病毒和细菌感染、肿瘤和无菌组织损伤的影响，但肝脏的免疫危险识别却非常不寻常。在分析器官的先天性和适应性免疫时，应该将指导外周危险识别和免疫反应的有效概念放在一边。在肝脏中，血管解剖结构是游戏规则改变者，因为渗透到器官中的约 80% 的血液来自肝门静脉，从肠道菌群中排出富含分子的血液。这种全天候暴露于大量病原体相关分子模式 (PAMP) 分子会导致肝脏免疫耐受。在肝脏中，树突状细胞、库普弗细胞 (KC)、肝窦内皮细胞 (LSEC) 甚至肝细胞都表达 T 淋巴细胞下调分子 PD-L1。大多数细胞表达Fas-L、IL-10、TGF-β，共刺激分子水平低，MHC-I和/或MHC-II表达缺失或低水平表达。此外，其他负调节剂如CTLA-4、IDO-1和前列腺素E2（PGE2）也经常表达。那么，如何在PAMP的海洋中辨别和识别真正的危险呢？这是一个悬而未决的问题。在这里，我们假设常规的免疫危险识别可以在肝脏中发生，但发生在特定和较小的动脉窦节段。然后，在门静脉三联征中，肝动脉分支到基质中并携带没有肠道衍生的PAMP的动脉血，没有进化或环境压力来抑制免疫抑制途径，因此可以发生常规的免疫危险识别。因此，在没有 PAMP 海洋的动脉窦段中，肝脏可以识别真正的危险并支持先天和适应性免疫。
尿路上皮癌靶向治疗的预测和预后生物标志物和肿瘤抗原
摘要：尿路上皮癌 (UC) 是全球男性中第四大常见癌症。虽然非肌层浸润性疾病患者的预后良好，但 25% 的 UC 患者表现为局部晚期疾病，5 年生存率为 10-15%，总体预后较差。肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 接受根治性膀胱切除术或三联疗法治疗时，5 年生存率约为 50%；IV 期疾病的 5 年生存率为 10-15%。目前 MIBC 的治疗方式包括新辅助化疗、手术和/或放化疗，但复发或难治性疾病患者的预后较差。然而，免疫肿瘤学在各种血液系统和实体恶性肿瘤中的快速成功为 UC 提供了具有巨大治疗潜力的新靶点。从历史上看，没有预测性生物标志物来指导 UC 的临床管理和治疗，生物标志物的开发是一种未得到满足的需求。然而，最近和正在进行的临床试验已经确定了几种有希望的肿瘤生物标志物，它们有可能作为 UC 的预测或预后工具。本综述全面总结了新兴的生物标志物和分子肿瘤靶点，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、表皮生长因子受体 (EGFR)、人表皮生长因子受体 2 (HER2)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、DNA 损伤反应和修复 (DDR) 突变、聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 表达和循环肿瘤 DNA (ctDNA)，以及它们在 UC 中的临床效用。我们还评估了 UC 精准肿瘤学的最新进展，同时说明了这些生物标志物在临床实践中的临床应用相关的限制因素和挑战。
慢性苯丙胺逆转细胞活性，去甲肾上腺素神经和焦虑 - 抑郁表型的缺陷
选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂在严重抑郁症患者中的缓解有效30％，对SSRI-耐药患者的最佳治疗方法尚不清楚。为了模拟SSRI耐药性，我们使用了CF1KO小鼠在成人5-HT神经元中的有条件缺失的cf1ko小鼠。在几周内，这种缺失会导致5-HT1A自身受体的过度表达，降低血清素能活性和抗氟西汀耐药性焦虑 - 抑郁型表型。我们假设靶向去甲肾上腺素（NE）的去丙胺（DES）在CF1KO小鼠中可能有效。在CF1KO和WT小鼠的性别中检查了慢性治疗对行为，慢性细胞激活和NE投射的作用。与氟西汀相反，慢性DES逆转了CF1KO小鼠的行为表型，而在WT同窝中，同窝型却略微增加了焦虑和抑郁症（例如行为）。，并被慢性DES治疗逆转，尤其是在GABA能神经元中。在CF1KO小鼠中，在NE轴突，静脉曲张，尤其是NE突触接触和三联菌接触中，尤其是30-60％的轴突，尤其是抑制性gephyrin阳性位点，观察到了广泛的减少。DES治疗也逆转了NE神经的这些减少。这些结果表明，在改变血清素能功能的数周之内，成人去甲肾上腺素能系统的动态可塑性可以通过DES治疗进行标准化。伴随着这些变化，而不是氟西汀逆转了CF1KO小鼠的行为改变，这表明在这种降低的5-羟色胺活性模型中，去甲肾上腺素能可塑性在抗抑郁反应中起着关键作用。
新生儿宫内获得性先天性单纯疱疹病毒感染
目的：我们介绍一例先天性单纯疱疹病毒 (HSV) 感染的致命病例，该感染是由一名无免疫力的母亲在其伴侣在胎儿发育的关键时期接触病毒而导致的。背景：全球每 10,000 名新生儿中就有 1 人感染新生儿 HSV。最常见的传播方式是通过阴道在围产期传播 (85%)，其次是出生后感染 (10%)。罕见情况下，宫内感染 (5%) 可导致先天性 HSV，表现为皮肤脱屑、脉络膜视网膜炎和脑畸形（包括脑积水、无脑畸形和脑孔畸形）的典型三联征。病例描述：一名怀孕 30 周的妇女，在怀孕 18 周时有流感样疾病病史，出现胎动减少和阴道出血。初步检查显示超声检查发现肠道回声增强。在怀孕 30 周时，发现羊水过多和胎儿脑部异常。进行了剖腹产，婴儿需要复苏。婴儿的父亲报告有生殖器 HSV 爆发病史，婴儿血液中检测到 HSV-2。婴儿出现大面积皮肤脱屑、癫痫发作，并死于致命的脑畸形。结论：虽然使用抗病毒药物和剖宫产治疗母亲可有效预防围产期 HSV 感染，但对没有 HSV 免疫力的女性可能会在妊娠前期或中期发生先天性感染，并对胎儿造成毁灭性后果。临床意义：鉴于缺乏可用的 HSV 免疫，保护非免疫孕妇免受 HSV 感染是目前预防先天性 HSV 疾病的唯一措施。关键词：脑畸形、病例报告、先天性感染、单纯疱疹病毒、新生儿、预防。新生儿 (2024)：10.5005/jp-journals-11002-0109
监管科学研究需求
13 Arnouts S 等人。动物健康疫苗和药物开发的技术就绪水平：从发现到生命周期管理。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9811140/ 14 Berkner S 等人。太先进而无法评估？先进材料、纳米医学和环境。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9378259/ 15 Kallio MJ 等人。将学术药物发现转化为临床开发：对欧洲利益相关者对监管支持和要求的认识的调查。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10099080/ 16 Massella M 等人。在临床试验中使用基于机器学习的工具的监管考虑。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9638313/ 17 Saesen R 等人。推进学术驱动的肿瘤学治疗优化：启动 EMA 癌症药物论坛。https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(22)00169-1/fulltext 18 Pasmooij AMG 等人。荷兰药品监管科学的发展：不仅仅是一份国家报告。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cpt.3275 19 Reddy N 等人。食品安全评估中动物试验替代品的监管格局，重点关注西方世界。 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0273230023001381 20 Stevens ER 等人。通过创新以及与图书馆和信息科学专家的合作提高监管科学文献审查的质量和效率。https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2024.1434427/full 21 Barrett JS 等人。儿科药物开发中大数据的生成和解释。在：转化儿科药物开发的基本原理。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323884594000122 22 Whittaker HR 等人。慢性阻塞性肺病患者是否有资格纳入研究三联疗法的随机对照试验：一项使用常规收集数据的研究。 https://doi.org/10.1186/s12931-024-02672-x