言语的儿童失语(CAS)是原型严重的儿童言语障碍,其特征是运动编程和计划置换。遗传因素对CAS病因产生了实质性贡献,在三分之一病例中鉴定出单基因的致病变异,这意味着迄今为止有20个单个基因。在这里,我们旨在确定与CAS确定的70个无关的概率中的分子因果关系。我们进行了三重奏基因组测序。我们的生物信息学分析检查了单核苷酸,indel,拷贝数,结构和短串联重复变体。我们优先考虑从头开始产生的适当变体或基于计算机预测中会损害的遗传。我们确定了18/70(26%)概率的高置信变体,几乎使CAS的当前候选基因数量翻了一番。在18种变体中,有3个影响了SETBP1,SETD1A和DDX3X,因此确定了它们在CAS中的作用,而其余15个则发生在以前与该疾病不相关的基因中。从头出现了15个变体,三个变体继承。我们为儿童语音障碍的生物学提供了进一步的新见解,强调了CAS中染色质组织和基因调节的作用,并确认与CAS相关的基因在大脑发育过程中得到了共表达。与其他具有重大新变异负担的神经发育障碍相比,我们的发现证实了诊断产量可比甚至更高的诊断产量。数据还支持越来越明显的基因之间的重叠,这些基因赋予了一系列神经发育疾病的风险。了解CAS的病因基础对于结束诊断性的奥德赛至关重要,并确保受影响的个体有望进行精确的医学试验。
摘要 印记是哺乳动物正常胚胎发育的关键部分,由确定的亲本来源 (PofO) 差异甲基化区域 (DMR)(称为印记控制区)控制。直接纳米孔测序 DNA 提供了一种检测等位基因甲基化的方法,并克服了甲基化阵列和短读技术的缺点。在这里,我们使用 12 个标准 B 淋巴细胞细胞系的公开纳米孔测序数据来获取人类印记间隔的全基因组图谱。利用测序数据,我们能够对 95% 的人类甲基化组进行分期,并检测出 94% 的先前已充分表征的印记 DMR。此外,我们发现了 42 个新的印记 DMR(16 个生殖系和 26 个体细胞),这些印记 DMR 已使用全基因组亚硫酸盐测序 (WGBS) 数据得到确认。对小鼠 ( Mus musculus )、恒河猴 ( Macaca mulatta ) 和黑猩猩 ( Pan troglo- dytes ) 的 WGBS 数据的分析表明,其中 17 个印记 DMR 是保守的。一些新的印记间隔位于没有已知 DMR 的印记基因内或附近。我们还检测到了细微的亲本甲基化偏差,跨越七个已知印记簇的几千个碱基。在这些区块,高甲基化发生在具有互斥的 H3K36me3 和 H3K27me3 等位基因组蛋白标记的表达等位基因的基因体上。这些结果扩展了我们目前对印记的了解和纳米孔测序的潜力,它仅使用亲本-后代三重奏来识别印记区域,而不是像以前那样需要大量的多代谱系。
罕见的疾病会影响全球数百万的人,大多数疾病具有遗传病因。将下一代测序纳入临床环境,尤其是外显子组和基因组测序,在过去十年中导致了诊断和发现的前所未有的改善。尽管如此,这些工具在许多国家都无法使用,增加了高和中低收入国家之间的医疗保健差距,并延长了患者的“诊断奥德赛”。为了在有限的基因组资源的设置中推进基因组诊断,我们开发了智利中未诊断的疾病计划的破译。Decipherd分为两个阶段:培训和地方发展。培训阶段依靠与贝勒医学院的国际合作,当地发展是一种混合模型,在该模型中,由于缺乏智利的高通量设备,在内部进行了临床和生物信息学分析,并在国外进行了测序。我们描述了第一个103例患者的实施过程和发现。他们具有异质表型,包括先天性异常,智力残疾和/或免疫系统功能障碍。患者接受了临床外显子组或研究外观测序,作为独奏病例或使用三重奏设计的父母。我们鉴定了与患者的47(45.6%)相关的基因中未知的病原体或未知显性的致病性或变体。一半是从头提供信息的变体,而以前尚未在公共数据库中报告了一半的识别变体。Decipherd终止了许多参与者的诊断奥德赛。这种混合策略对于类似有限的基因组资源的设置可能很有用,并导致研究不足的人群的发现。
言语的儿童失语(CAS)是原型严重的儿童言语障碍,其特征是运动编程和计划置换。遗传因素对CAS病因产生了实质性贡献,在三分之一病例中鉴定出单基因的致病变异,这意味着迄今为止有20个单个基因。在这里,我们旨在确定与CAS确定的70个无关的概率中的分子因果关系。我们进行了三重奏基因组测序。我们的生物信息学分析检查了单核苷酸,indel,拷贝数,结构和短串联重复变体。我们优先考虑从头开始产生的适当变体或基于计算机预测中会损害的遗传。我们确定了18/70(26%)概率的高置信变体,几乎使CAS的当前候选基因数量翻了一番。在18种变体中,有3个影响了SETBP1,SETD1A和DDX3X,因此确定了它们在CAS中的作用,而其余15个则发生在以前与该疾病不相关的基因中。从头出现了15个变体,三个变体继承。我们对儿童语音障碍的生物学提供了进一步的新见解,突出了CAS中染色质组织和基因调节的作用,并确认与CAS相关的基因在大脑发育过程中被共表达。与其他具有重大新变异负担的神经发育障碍相比,我们的发现证实了诊断产量可比甚至更高的诊断率。数据还支持越来越明显的基因之间的重叠,这些基因赋予了一系列神经发育疾病的风险。了解CAS的病因基础对于结束诊断性的奥德赛至关重要,并确保受影响的个体有望进行精确的医学试验。
背景:大型语言模型(LLM)已通过对大型数据集进行广泛的培训来彻底改变自然语言处理。这些模型,包括生成培训的预训练的变压器(GPT)-3.5(OpenAI),GPT-4(OpenAI)和Bard(Google LLC),可以在自然语言处理以外找到应用程序,吸引了学术界和行业的兴趣。学生正在积极利用LLM来增强学习经验并为高风险考试做准备,例如印度的国家资格入学考试(NEET)。目的:此比较分析旨在评估GPT-3.5,GPT-4和BARD的性能,以回答NEET-2023问题。方法:在本文中,我们评估了3个主流LLM的性能,即GPT-3.5,GPT-4和Google Bard,回答了与NEET-2023考试有关的问题。将NEET的问题提供给了这些人工智能模型,并记录了答案并与官方答案密钥的正确答案进行了比较。共识用于评估所有3个模型的性能。结果:很明显,GPT-4通过鲜艳的颜色(300/700,42.9%)通过了入学考试,展示了出色的表现。另一方面,GPT-3.5设法满足了合格的标准,但得分较低(145/700,20.7%)。但是,bard(115/700,16.4%)未能符合合格条件,并且没有通过测试。gpt-4在所有3名受试者中均表现出比吟游诗人和GPT-3.5的优势。使用GPT-4作为比较模型之一,将导致更高的精度共识。具体来说,GPT-4在物理学中达到了73%(29/40)的准确率,化学的准确率为44%(16/36),生物学的准确率为51%(50/99)。相反,GPT-3.5的物理学的准确率为45%(18/40),化学的准确率为33%(13/26),生物学的精度为34%(34/99)。准确性共识度量表明,与BARD和GPT-3.5之间的匹配响应相比,GPT-4和BARD以及GPT-4和GPT-4和GPT-4和GPT-4和GPT-3.5之间的匹配响应分别为0.56和0.57。同时考虑所有3个模型时,它们的匹配响应达到了0.59的最高精度共识。结论:该研究的发现为GPT-3.5,GPT-4和BARD的表现提供了宝贵的见解,以回答NEET-2023问题。GPT-4成为最准确的模型,突出了其在教育应用的潜力。跨模型的交叉检查响应可能会导致混乱,因为比较模型(如二重奏或三重奏)倾向于仅在正确的一半以上的正确响应上达成共识。结果强调了LLMS对高风险考试的适用性及其对教育的积极影响。此外,