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用嵌合抗原受体重新定位的肺癌中的dialoganglioside GD2靶向肺癌
抽象背景我们探讨了在小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）中表达的dialoganglioside GD2（GD2）是否可以通过GD2-特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞来靶向。方法通过流式细胞仪和免疫组织化学评估了肿瘤细胞系和肿瘤活检中的GD2表达。我们使用了gd2.car car concarment IL-15来促进T细胞增殖和持久性，并且在不可预见的毒性的情况下，诱导的caspase 9基因安全切换到了消融GD2.CAR-T2.CAR-T细胞。使用体外共培养以及在原位和转移性肿瘤的异种移植模型中评估了GD2.CAR-T细胞的抗肿瘤活性。还评估了对表观遗传药物的肿瘤细胞系中GD2表达的调节。结果GD2在15个SCLC和NSCLC细胞系的四个细胞表面上表达（26.7％），通过流式细胞仪测试，在SCLC的39％，肺腺癌的72％和72％的肺腺癌和56％的鳞状细胞癌中，由免疫组织化学分析。在肿瘤细胞的细胞表面上还发现了从肿瘤活检新近分离的肿瘤细胞的细胞表面上， GD2表达。 gd2。 CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。 最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。GD2表达。gd2。CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。结论GD2是肺癌中CAR-T细胞疗法的有希望的靶标。TazeMetostat处理可用于上调肿瘤细胞中的GD2表达，从而增强其对CAR-T细胞靶向的敏感性。
两种蚜虫调控的 b-1,3-葡聚糖酶基因突变......
植物中胼胝质沉积是由各种应激因素引起的，例如当植物受到食草动物和病原体的侵袭时。以蚜虫为例，蚜虫破坏的韧皮部筛管被胼胝质堵塞，预计会减少蚜虫对韧皮部汁液的接触，而蚜虫诱导的宿主植物中降解胼胝质的 b -1,3-葡聚糖酶基因上调可能会抵消这种对蚜虫表现的负面影响。我们用大麦突变体测试了这一假设，其中两个 b -1,3-葡聚糖酶基因（1636 和 1639）中的一个或两个已通过 CRISPR/Cas9 技术在 cv. Golden Promise 中发生突变。此前发现，这两个基因在易感大麦基因型中被谷物害虫 Rhopalosiphum padi L. 上调。测试了四个 1636/1639 双突变体、三个 1636 单突变体和两个 1639 单突变体系以及对照系的蚜虫抗性。所有突变体系均有单碱基插入，导致移码和提前终止密码子。四个双突变体系中的三个显示 b-1,3-葡聚糖酶活性显著降低，细菌鞭毛蛋白诱导导致双突变体叶片中胼胝质形成显著多于对照和单突变体系。然而，我们发现这些改良植物性状对大麦抗稻瘟病没有影响。已证实这两个基因在 Golden Promise 中均被稻瘟病上调。基因 1637 是另一种已知在稻瘟病菌中上调的 b-1,3-葡聚糖酶基因，与对照系相比，该基因在双突变系中的表达更高。由于这些蛋白质的韧皮部浓度未知，因此很难判断这是否可以弥补双突变体中 b-1,3-葡聚糖酶活性的普遍降低。
细辛醚在乳腺癌细胞系中具有抗增殖潜力
乳腺癌是全球面临的重大健康挑战，需要不断探索新的治疗方法。细辛酮是一种来自菖蒲属的生物活性化合物，具有良好的抗癌特性，但其对乳腺癌细胞的影响尚未得到充分研究。本研究使用体外和计算机模拟方法研究了细辛酮对乳腺癌细胞系的抗癌潜力。使用 DPPH 自由基清除试验评估了细辛酮的抗氧化活性，结果显示其对自由基具有剂量依赖性（25.56%、32.18%、47.73%、54.83% 和 66.74%）。MTT 试验显示细胞活力呈剂量依赖性下降，表明细辛酮对乳腺癌细胞具有细胞毒性。 mRNA 表达分析表明，针对凋亡调节因子，例如 Bax（1、1.3、1.52 倍变化上调）和 Bad（1、1.4 和 1.6 倍变化上调）基因表达，表明细辛醚通过内在途径诱导细胞凋亡。此外，细辛醚抑制 Akt mNRA（1、0.6 和 0.4 倍变化下调）、caspase-3（1、1.4 和 1.7 倍变化上调）和细胞色素 c mRNA（1、1.2 和 1,54 倍变化上调），表明干扰关键的癌症进展途径。分子对接研究预测细辛醚与参与细胞凋亡和细胞存活的关键蛋白质（包括 Bax、Bad、细胞色素 c、caspase 3 和 Akt）之间存在有利的结合相互作用。这些发现共同强调了细辛醚对乳腺癌细胞的多方面抗癌机制。这项研究强调了阿魏酸作为乳腺癌天然治疗剂的潜力，为进一步探索转化研究和临床试验提供了途径。本研究大大提高了我们对阿魏酸抗癌特性的认识，为开发新的有效乳腺癌疗法提供了有希望的方向。
脑膜转录反应对创伤性脑损伤和衰老
抽象的新兴证据表明，脑膜隔室在各种神经系统疾病中扮演了工具作用，但是，我们仍然缺乏对脑膜生物学的基本知识。在这里，我们利用了高通量RNA测序（RNA-SEQ）技术来研究脑膜对创伤性脑损伤（TBI）（TBI）的转录反应，并在亚急性和慢性时间范围内衰老。使用单细胞RNA测序（SCRNA-Seq），我们首先探讨了轻度TBI如何影响一周后幼体幼体脑膜的细胞和转录景观。然后，使用大量RNA-Seq，我们评估了TBI后年轻小鼠和老年小鼠之间的差异长期结局。在我们的SCRNA-SEQ研究中，我们重点介绍了在主要脑膜细胞种群中看到的差异基因表达的变化，包括巨噬细胞，纤维爆炸和适应性免疫细胞。我们发现TBI导致巨噬细胞中I型干扰素（IFN）特征的上调，以及在成纤维细胞和适应性免疫细胞群体中炎症相关基因的受控上调。出于理解不足的原因，即使是老年人的轻度伤害也会导致认知能力下降和毁灭性神经病理学。为了更好地了解脑损伤后的年轻人和老年人之间的差异结果，我们在TBI后1.5个月对年轻和老年脑膜进行了散装RNA-Seq。值得注意的是，我们发现单独衰老会引起B细胞和I型IFN信号传导参与抗体产生的脑膜基因的上调。受伤后，脑膜转录组在很大程度上恢复了其在年轻小鼠中受伤前的签名。在鲜明的对比中，老化的TBI小鼠仍然表现出免疫相关基因的上调以及与细胞外基质重塑有关的基因的下调。总的来说，这些发现说明了脑膜对青年和衰老的轻度头部创伤的动态转录反应。
调节葡萄糖和谷氨酰胺代谢以克服肝内胆管癌中的顺铂耐药性
肝内胆管癌（ICC）是一种胆管癌，是一种罕见的恶性肿瘤，由于缺乏早期诊断和对常规Che-Marte疗法的抵抗力，预后较差。吉西他滨和顺铂的结合是通常尝试的一线治疗方法。然而，对化学疗法的耐药性的潜在机制知之甚少。我们通过研究人类ICC SCK细胞系中的动力学来解决此问题。在这里，我们报告说，葡萄糖和谷氨酰胺代谢的调节是SCK细胞中过度顺铂耐药性的关键因素。RNA测序分析显示，与Pap-Rental SCK（SCK WT）细胞相比，与顺铂耐药的SCK（SCK-R）细胞中的高富集细胞周期相关基因集评分。细胞周期进程与养分需求增加和癌症增殖或转移相关。通常，癌细胞取决于葡萄糖和谷氨酰胺的可用性，以生存和增殖。的确，我们观察到SCK-R细胞中Glut（葡萄糖转运蛋白），ASCT2（谷氨酰胺转运蛋白）和癌症进展标记的表达增加。因此，我们通过营养恒定抑制了SCK-R细胞中的代谢重编程。SCK-R细胞敏感到顺铂，尤其是在葡萄糖饥饿下。 谷氨酰胺酶-1（GLS1）是一种与癌细胞中肿瘤发生和进展有关的线粒体酶上调，在SCK-R细胞中被上调。 用GLS1抑制剂CB-839（telaglenastat）靶向GLS1有效地表达了癌症进展标记的表达。SCK-R细胞敏感到顺铂，尤其是在葡萄糖饥饿下。谷氨酰胺酶-1（GLS1）是一种与癌细胞中肿瘤发生和进展有关的线粒体酶上调，在SCK-R细胞中被上调。用GLS1抑制剂CB-839（telaglenastat）靶向GLS1有效地表达了癌症进展标记的表达。总的来说，我们的研究结果表明，抑制过多的抑制作用（模拟葡萄糖饥饿和GLS1抑制作用）的组合
识别与心力衰竭相关的生物标志物...
心室。Gunja-Smith等。是第一个证明基质沉积水平的增加是由DCM中胶原蛋白含量增加引起的。新生产的胶原蛋白不能形成稳定的交联，从而导致心室壁扩张（26）。与健康心脏相比，金属蛋白酶（MMP）的表达被上调，其抑制剂的表达在DCM患者的心脏中受到调节。MMP的上调可以促进ECM降解（27）。此外，一些研究发现，DCM患者的血清Tenascin C（TNC）水平升高可能会加剧心脏纤维化（27）。ECM既充当结构支架，又是传播信号的中心，导致级联反应对细胞的功能至关重要。另外，作为增长因素的存储库，它可能释放生长因子
多重、单细胞 CRISPRa 筛选细胞类型特异性调控元件
基于 CRISPR 的基因激活 (CRISPRa) 是一种通过以组织/细胞类型特异性的方式靶向启动子或增强子来上调基因表达的策略。在这里，我们描述了一个实验框架，该框架将高度多路复用的扰动与单细胞 RNA 测序 (sc-RNA-seq) 相结合，以识别细胞类型特异性、CRISPRa 响应的顺式调控元件及其调控的基因。将许多 gRNA 的随机组合引入许多细胞中的每一个，然后对其进行分析并分成测试组和对照组，以测试 CRISPRa 对增强子和启动子的扰动对邻近基因表达的影响。将该方法应用于 493 个 gRNA 文库，这些 gRNA 靶向 K562 细胞和 iPSC 衍生的兴奋性神经元中的候选顺式调控元件，我们识别出能够特异性上调预期靶基因且 1 Mb 内没有其他邻近基因的 gRNA，包括导致神经元中六种自闭症谱系障碍 (ASD) 和神经发育障碍 (NDD) 风险基因上调的 gRNA。一致的模式是，单个增强子对 CRISPRa 的响应受细胞类型的限制，这意味着成功激活基因依赖于染色质景观和/或其他反式因子。本文概述的方法可能有助于大规模筛选以细胞类型特异性方式激活基因的 gRNA。
评级摘要 - 2023 年 10 月 24 日
如果 MBMA 加强其多元化布局，包括在电池业务中开展更多下游项目，则评级可能会上调。如果公司及时成功运营新项目并在保持盈利指标的同时创造高于预期的收入，则评级也可能会上调，这将进一步持续对其财务状况产生积极影响。但是，如果 MBMA 因新项目表现不佳而产生的收入或利润率低于预期，并且积极通过大量债务为资本支出融资而没有通过更高的收入或 EBITDA 来弥补，则评级可能会下调，这可能导致更激进的财务比率。如果镍价大幅下跌导致其收入或 EBITDA 低于预期，则评级也可能面临压力，这将对其财务状况产生不利影响。
经济观察家调查 2020 年 1 月
• 10 月份消费税上调后，零售业出现下滑。但 12 月份业务有所回暖，本月也延续了复苏趋势。国内消费者对奢侈品的需求强劲，我们预计，无论是顾客数量还是每位顾客的消费额，同比都会略有增加。（南关东：百货商店） • 现在，消费税上调三四个月后，消费者已经习惯了 10% 的税率。随着无现金支付的普及，5% 返利计划正在产生效果，信用卡用户的消费也在增长。特别是，面向个人客户的销售额正在增加，这对业务来说是一个好的方向。（东海：商业街商店 [礼品店]） • 随着新年促销活动的开展，业务比几个月前有所好转。（四国：汽车经销商）
季度经济及房地产市场展望
经济：美国经济继续扩张，但显示出与软着陆一致的放缓迹象 • 前几年的 GDP 和 GDI 被上调 • 劳动力市场降温，失业率上升，就业增长放缓 • 通胀压力正在减弱