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靶向 HDAC6 的双分子通过肺癌细胞上的 MHC-II 上调导致肿瘤内 CD4+ 细胞毒性淋巴细胞募集
摘要 背景 尽管目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗以及最近的免疫疗法，但肺癌的死亡率仍然很高。对于肺癌，改变细胞周期、血管生成和程序性癌细胞死亡的表观遗传修饰是与免疫疗法相结合以提高治疗成功率的治疗目标。在最近的一项研究中，我们发现一种叫做 QAPHA（(E)-3-(5-((2-氰基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺）的分子具有微管蛋白聚合和 HDAC 抑制剂的双重功能。在这里，我们研究了这种新型双重抑制剂对肺癌免疫反应的影响。方法 为了阐明 QAPHA 的作用机制，我们进行了化学蛋白质组学分析。使用肺癌体内小鼠模型（TC-1 肿瘤细胞），我们评估了 QAPHA 对肿瘤消退的影响。通过流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行表征。结果 在本研究中，我们首次通过蛋白质组学分析发现 QAPHA 可有效抑制组蛋白去乙酰化酶 6，从而导致 HSP90、细胞色素 C 和 caspases 上调。我们证实 QAPHA 通过在体外细胞表面表达钙网蛋白来诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，并证明了其作为体内疫苗的有效性。值得注意的是，即使在低浓度 (0.5 mg/kg) 下，QAPHA 也能在接受肿瘤内治疗的小鼠中实现肿瘤完全消退，从而建立持久的抗癌免疫反应。此外，QAPHA 治疗促进了接受治疗的小鼠中 M1 极化巨噬细胞的浸润，表明在肿瘤内诱导了促炎环境。非常有趣的是，我们的研究结果还表明，QAPHA 在体外和体内均上调了 TC-1 肿瘤细胞中主要组织相容性复合体 II 类 (MHC-II) 的表达，从而促进了表达 CD4+、NKG2D+、CRTAM+ 和 Perforin+ 的细胞毒性 CD4+T 细胞 (CD4+CTL) 的募集。最后，我们表明肿瘤消退与肿瘤细胞和 CD4 + CTL 浸润中的 MHC-II 表达水平密切相关。结论总的来说，我们的研究结果有助于发现一种能够诱导 TC-1 肿瘤细胞中 ICD 和 MHC-II 上调的新型多靶点抑制剂。这些
紧张活跃的主神经元在两个时间尺度上调节相互排斥的运动状态
行为的连续性要求动物在相互排斥的行为状态之间平稳过渡。控制这些转变的神经原理尚不清楚。秀丽隐杆线虫自发地在两个相反的运动状态（向前和向后运动）之间切换，这种现象被认为反映了中间神经元 AVB 和 AVA 之间的相互抑制。在这里，我们报告说，自发运动及其相应的运动回路不是单独控制的。AVA 和 AVB 既不是功能等效的，也不是严格相互抑制的。AVA 而不是 AVB 保持去极化的膜电位。虽然 AVA 在快速时间尺度上阶段性地抑制了正向促进中间神经元 AVB，但它在较长的时间尺度上保持了对 AVB 的紧张性、突触外兴奋。我们提出，AVA 在不同时间尺度上具有相反极性的紧张性和阶段性活动，充当主神经元，打破了底层正向和反向运动回路之间的对称性。该主神经元模型为由互斥的运动状态组成的持续运动提供了一种简约的解决方案。
Koehler Paper 将于 4 月 1 日起将全球热敏纸价格上调 8%
Koehler 集团成立于 1807 年，至今仍由家族经营。该集团的核心业务领域是开发和生产高品质特种纸，包括热敏纸、扑克牌纸板、饮料杯垫、高级纸、无碳纸、再生纸、装饰纸、木浆板、升华纸，以及自 2019 年以来用于包装行业的创新特种纸。Koehler 集团在德国拥有约 2,500 名员工，拥有五个生产基地，在美国还有三个生产基地。该集团在国际层面开展业务，2022 年的出口率超过 67%，年收入为 13 亿欧元。
miR-375抑制剂通过上调动脉粥样硬化的GPR39表达来减轻炎症和氧化应激
摘要动脉粥样硬化可能是由免疫反应和抗氧化失衡引起或发展的。microRNA-375（miR-375）或G蛋白偶联受体39（GPR39）参与血管内皮细胞的陪审团，但它们在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。该实验旨在确定mir-375/gpr39轴在动脉粥样硬化中的作用。人主动脉内皮细胞（HAEC）用10 ng/ml的氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）处理24小时以诱导HAEC损伤，该损伤由miR-375抑制剂GPR39抑制剂或激动剂治疗。高脂饮食（HFD）诱导的APOE - / - 小鼠作为miR-375 In-Hibitor处理的动脉粥样硬化模型。细胞计数KIT-8用于检测HAEC活力。使用流式细胞术测量HAEC凋亡和ROS水平。血管组织病理学和GPR39表达。使用酶联免疫吸附测定法评估了白介素（IL）-6，IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达。使用定量逆转录聚合酶链反应或Western blot测量miR-375，GPR39，NOX-4和P-IκBα /IκBα水平。miR-375和GPR39水平分别在OX-LDL处理的HAEC中增加和降低。miR-375抑制剂或GPR39激动剂促进了细胞活力，并抑制了OX-LDL诱导的HAEC损伤的凋亡。一个体内实验证明，miR-375抑制剂上调了GPR39的表达并改善了与动脉粥样硬化有关的炎症，氧化应激和内皮细胞损伤。miR-375抑制剂还显着下调了IL-6，IL-1β，TNF-α，P-IκBα /IκBα /IκBα，ROS和NOX-4表达，以减轻氧化应激和炎症，这被GPR39抑制剂逆转。miR-375抑制剂改善了OX-LDL诱导的HAEC和HFD诱导的APOE - / - 小鼠的炎症，氧化应激和细胞损伤，通过促进GPR39表达，这为动脉粥样硬化的临床治疗提供了新的理论基础。（INT心脏J 2024; 65：135-145）关键词：人主动脉内皮细胞
政策利率上调会导致通胀上升吗？
尽管人们普遍认为，当央行提高政策利率时，通胀会下降，但有些机制和渠道可能会导致相反的效果。2 例如，众所周知，政策利率也代表着家庭和企业的成本，当政策利率上升时，可能会导致通胀或相对价格上升，而不是期望的下降。瑞典央行在 2017 年改变目标变量，正是消费者价格指数 (CPI) 受到这种影响的结果。最近，在经济辩论中，也有类似的理由被提出来，作为反对继续提高政策利率的论据。这些论点并不新鲜。例如，担任联合经济委员会主席的国会议员赖特·帕特曼 (Wright Patman) 认为，使用利率来对抗通胀就像“把汽油扔到火上来灭火”一样合乎逻辑。3 在瑞典于 1931 年 9 月脱离金本位制后，贴现率主要被用作货币政策的主要工具。 4 冈纳·韦特伯格（Gunnar Wetterberg）在其关于瑞典央行历史的书中（第 314 页）指出，人们对贴现率的看法在第二次世界大战期间以及战后几十年发生了变化，人们开始将贴现率视为一个成本因素，而不是影响经济活动的一种方式。
通过 CRISPR 协调玉米基因上调
基因组编辑技术显著提高了我们精确修改基因组和基因的能力，为设计内源途径和性状开辟了新的可能性。在玉米等作物中，已经证实可以实现小的插入/缺失、碱基变化和结构变异（Nuccio 等人，2021 年）。然而，虽然这些编辑通常会导致基因敲除 (KO) 或敲低，但许多农艺性状的改善需要更高的基因表达，有益的天然等位基因和转基因就是明证。因此，作物改良需要能够可预测和可调整地上调多个基因的工具，而没有使用转基因的技术限制和监管弊端。为了开发一种广泛适用的通过编辑增加基因表达的方法，我们寻找了一种玉米原生的小元素，可以将其插入内源启动子中以实现上调。我们在玉米基因组中发现了一个回文 12 bp 序列 GTAAGCGCTTAC（“植物增强子”，PE），它与农杆菌章鱼碱合酶启动子中已知的转录增强子元件（Bouchez 等人，1989）相似，并且也出现在其他作物（如大豆、水稻和大麦）的基因组中。为了在非同源末端连接 (NHEJ) 介导的 CRISPR/Cas 诱导的双链断裂修复过程中将 PE 插入玉米启动子中（图 1a），我们用金粒子轰击了来自 Cas9 表达系的未成熟玉米胚 (Lorenzo 等人，2022)，这些金粒子包裹着 (i) 针对谷氨酰胺合成酶 1-3 (Gln1-3) 核心启动子的合成单向导 RNA (sgRNA)，(ii) PE 三聚体 (3xPE) 作为双链寡脱氧核苷酸 (dsODN)，两端有两个保护性硫代磷酸酯键，没有任何目标同源序列，和 (iii) 携带除草剂抗性标记和荧光蛋白的表达盒的质粒，允许在再生过程中进行选择和视觉筛选。39% 的再生系在目标启动子中携带 dsODN 衍生的插入。除了完美的 3xPE 插入，由于 NHEJ 的不精确性，我们还恢复了连接处有小插入/缺失的等位基因、截断处只留下一个或两个 PE 单体或插入一个以上 3xPE 元件的等位基因（图 1b）。插入等位基因通常存在于 50% 或 100% 的扩增子测序读数中，
mRNA的表观遗传调节介导表型... 图S1。 GADD45β和... 的mRNA表达水平 osimertinib诱导的红细胞毛：病例报告 用BNT162B2 ... 对IB3-1细胞的数据S1处理 用软通道微创的激光定位... 表Si。逆转录中使用的底漆序列 - 表Si.定量RT-PCR的序列序列。 自噬/脂肪在响应中的作用... 表Si。研究中使用的siRNA和定量PCR引物序列的列表。 上调和抑制... 的核易位 由于... ，子宫后部区域的脓肿 表Si。逆转录的底漆序列 - 逆转癌症中的DNA高甲基化（综述） 表Si。乳腺癌免疫疗法及其结果的完整临床研究清单。 1个表Si。逆转录中使用的引物 - 3'）鼠标-GAPDH f
摘要。可塑性，癌细胞在没有基因组改变的分化状态之间过渡的能力已被认为是肿瘤内异质性的主要来源。它在癌症转移和耐药性中具有至关重要的作用。因此，靶向可塑性具有巨大的希望。然而，癌细胞中可塑性的分子机制仍然鲜为人知。几项研究发现，mRNA充当连接DNA和蛋白质遗传信息的桥梁，在将基因型转化为表型中具有重要作用。本综述概述了通过变化和编辑mRNA进行的调节癌细胞可塑性的调节。讨论了mRNA在癌细胞可塑性中的转录调节的作用，包括结合转录因子，DNA甲基化，组蛋白修饰和增强子。此外，辩论了mRNA编辑在癌细胞可塑性中的作用，包括mRNA剪接和mRNA修饰。此外，阐述了非编码（NC）RNA在癌症可塑性中的作用，包括microRNA，长基因间NCRNA和圆形RNA。最后，讨论了靶向癌细胞可塑性克服转移和癌症治疗性的不同策略。
在住院急性心力衰竭患者中基于指南的药物的启动和上调整
收到2023年5月22日；修订的手稿于2023年9月4日收到； 2023年9月16日接受； J-Stage Advance出版物在线发布于2023年10月31日，主要评论时间：Tokyo Keio大学医学院心脏病学系20天（T. Ohata，Y.S.，K.F.，S.K。）;东京国家医院医学中心国家医院组织通用医学（N.N.）;东京诺华Pharma K.K.医学部（F.N.，I.U。）; Mitaka Kyorin大学医学院心血管医学系（T.K.）;国防医学院医院心脏病学系，托克泽（Y.N.）;东京Saiseikai中央医院心脏病学系（M.T。）; Wako（T. Ono）国家医院组织Saitama国家医院心脏病学系；东京国民医院组织东京医疗中心心脏病学系（M.S.）;锡塔玛医科大学国际医学中心心脏病学系（S.N.）;及福古（T.Y.），日本邮寄地址：凯奥大学医学院心脏病学系的肖·科萨卡（Shun Kohsaka），日本东京160-8582，凯奥大学医学院，35 Shinanomachi。电子邮件：sk@keio.jp所有权利都保留给日本流通协会。有关权限，请发送电子邮件至cj@j-circ.or.jp ISSN-1346-9843
通过 pemigatinib 靶向 FGFR 可诱导 G1 期细胞周期停滞、细胞应激和肿瘤抑制 miRNA 的上调
miRNA 调节介导。miRNA 是细胞生物学的重要调节剂，在癌症中经常发生改变。事实上，在我们研究的癌症环境中，许多 miRNA 已被描述为肿瘤抑制因子 [38–40]。已证明 miR-186 和 miR-195 可抑制 NSCLC 癌细胞系和组织样本中的增殖、迁移和侵袭 [41–47]。此外，与 I-II 期 NSCLC 患者相比，肿瘤分级较高且转移较多的 NSCLC 患者的血清 miR-186 水平较高。miR-133b 通常在胃癌中下调，其抑制与更具侵袭性的表型相关 [48–51]。在膀胱癌中，miR-186 和 miR-139 均被描述为相关的肿瘤抑制因子，其下调与侵袭和转移有关 [52, 53]。
通过 pemigatinib 靶向 FGFR 可诱导 G1 期细胞周期停滞、细胞应激和肿瘤抑制因子 microRNA 的上调
© 作者 2023。开放存取 本文根据知识共享署名 4.0 国际许可进行授权，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任，提供知识共享许可的链接，并指明是否做了更改。 本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可中，除非资料的致谢中另有说明。 如果资料未包含在文章的知识共享许可中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出允许用途，则需要直接从版权所有者处获得许可。 要查看此许可证的副本，请访问 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。知识共享公共领域贡献豁免（http://creativecom-mons.org/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据来源中另有说明。