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RNAi介导的AccenH3的下调可以在洋葱中诱导体内单倍体（Allium cepa L.）
作为男性父母，事件E1，E2和E5的相对种子集效率分别为37.89％，61.82％和83.76％（表1和补充图。9）。这些发现进一步表明，Accenh3的敲低影响了种子集。差异种子集可能是在相互交叉中观察到的转基因偏置隔离变形的原因之一。我们的观察结果
NPC中CDC25C的下调干扰了皮质神经发生 编辑的原代山羊细胞
摘要：细胞分裂调节剂在神经祖细胞（NPC）增殖和分化中起着至关重要的作用。细胞分裂周期25C（CDC25C）是Cdc25磷酸酶家族的成员，通过激活细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKS），可以正向调节细胞分裂。ever，被敲除cdc25c基因的小鼠被证明是可行的，由于cdc25a和/或cdc25b的遗传补偿而缺乏明显的表型。在这里，我们通过使用子宫电穿孔中的NPC中击倒CDC25C来研究CDC25C在发育大鼠大脑中的功能。我们的结果表明，CDC25C在维持皮质发育过程中NPC的增殖状态中起着至关重要的作用。CDC25C的敲低导致早期细胞周期出口和NPC的过早分化。我们的研究发现了CDC25C在NPC分裂和细胞命运确定中的新作用。此外，我们的研究还提出了一种研究基因作用的功能方法，该方法通过在体内敲除皮质神经发生中引起遗传补偿。
NPC中CDC25C的下调干扰了皮质神经发生编辑的原代山羊细胞
遗传改性细胞的基因分型是针对转基因和基因组编辑的至关重要的步骤，例如CRISPR/CAS等系统。检测基因组编辑事件可以与所使用的基因分型方法直接相关，该方法受其成本影响，因为许多实验需要分析大量样品。这项研究的目的是比较基因组DNA（GDNA）提取的直接裂解方法的性能，以检测原代山羊细胞中的敲蛋白和敲除。最初，使用差异量（1,000、5,000和10,000个细胞）和goat Ortiparts（fibroblblasts and fibroblblasts and gote anctermarem Migalsmary Migalmary Migalmary Migalmary Migatiars Migatiars Migatiars）测试了三种GDNA提取方案（方案A，水中的温度A; Prote变性/冻结；小（GAPDH）和大扩增子（HLF转基因）的PCR扩增。所有方案在检测小扩增子方面均成功；但是，在GMEC中，只有协议B仅导致有效的扩增（协议A - 0％，协议B- 93％，协议C- 13.33％，p <0.05）。In a proof- of-principle experiment, the TP53 gene was knocked out in GMECs by CRISPR/Cas9-medi- ated deletion while constructs containing the anti-VEGF monoclonal antibody (pBC-anti- VEGF) and bacterial L-Asparaginase (pBC-ASNase) transgenes were knocked-in sepa- rately in fibroblasts.使用协议B和PCR进行了成功编辑的检测。根据PCR，PBC-ASNase和PBC-Anti-VEGF转基因的整合速率分别为93.6％和72％。使用CRISPR/CAS9对TP53缺失在GMEC中的双重编辑效率为5.4％。我们的结果表明，方案B（热变性/蛋白酶K）可以用作一种廉价且快速的方法，用于检测不同类型的原代山羊细胞中的遗传修饰，其效率率与先前使用提取试剂盒或更复杂的蛋白酶K配方中先前描述的值一致。
原文 姜黄素类似物 Da0324 下调 LINC01021 通过激活 P53 抑制胃癌进展
摘要：姜黄素是一种安全、经济有效的多靶点天然药物，在癌症治疗中具有潜力。最近，我们报道了一种新型姜黄素类似物 Da0324，其稳定性和抗癌活性显著提高。然而，Da0324 抗癌活性的分子机制仍然很大程度上未知。长链非编码 RNA 已被证明在癌症的发展和进展中发挥重要作用，可能是癌症治疗的潜在靶点。在这里，我们表明 Da0324 治疗下调了胃癌细胞中 LINC01021 的表达。Da0324 治疗或用反义寡核苷酸敲低 LINC01021 显著抑制了胃癌细胞的生长，并且在体外和体内上调了 P53 表达并下调了 Bcl-2 表达。此外，在胃癌细胞中，Da0324 处理或 LINC01021 敲低可抑制细胞迁移、侵袭和上皮间质转化 (EMT)，并诱导细胞凋亡和自噬。此外，LINC01021 的过表达促进了胃癌细胞的生长和 EMT，抑制了 P53 表达并增加了 Bcl-2 表达。最后，LINC01021 的过表达逆转了 Da0324 的抗癌作用。我们的研究结果表明 Da0324 具有一种新的抗癌机制，LINC01021 可能是治疗胃癌的潜在治疗靶点。
MYPT1 的下调通过靶向 Hippo 通路并增加干细胞特性来增加卵巢癌的肿瘤耐药性
背景：卵巢癌是最常见和最恶性的癌症之一，部分原因是其诊断晚、复发率高。化疗耐药与不良预后有关，并被认为与癌症干细胞 (CSC) 库有关。因此，阐明介导治疗耐药的分子机制对于找到治疗耐药性肿瘤的新靶点至关重要。方法：卵巢癌细胞系中的 MYPT1 shRNA 消耗、miRNA 过表达、RT-qPCR 分析、患者肿瘤样本、细胞系和肿瘤球衍生的异种移植、体外和体内治疗、公共转录组患者数据库和内部患者队列中卵巢肿瘤数据的分析。结果：我们发现编码肌球蛋白磷酸酶靶亚基 1 的 MYPT1 (PPP1R12A) 在卵巢肿瘤中下调，导致生存率降低和肿瘤发生率增加，以及对铂类疗法的耐药性。类似地，靶向 MYPT1 的 miR-30b 过表达会增强卵巢肿瘤细胞的 CSC 样特性，并与 Hippo 通路的激活有关。抑制 Hippo 通路转录辅激活因子 YAP 可在体内和体外抑制由低 MYPT1 表达或 miR-30b 过表达引起的对铂类疗法的耐药性。结论：我们的工作揭示了卵巢肿瘤对化疗的耐药性与 MYPT1 下调后 Hippo 通路靶基因激活导致的 CSC 池增加之间的功能性联系。顺铂和 YAP 抑制剂联合治疗可抑制 MYPT1 诱导的耐药性，表明可在 MYPT1 表达低、可能对铂类疗法产生耐药性的患者中使用这种治疗方法。
研究论文 lncRNA MNX1-AS1下调促进非小细胞肺癌铁死亡和细胞凋亡
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要组织学类型，对人类健康构成严重威胁。越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNA）MNX1-AS1参与了癌症（包括肺癌）的发生发展。细胞凋亡和铁死亡是两种受调控的细胞死亡形式，可由抗癌药物诱导。然而，MNX1-AS1在细胞凋亡和铁死亡中的作用尚不清楚。本文我们发现，敲低MNX1-AS1可促进RSL3诱导的NSCLC细胞铁死亡，导致细胞活力下降，活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高。吖啶橙/溴化乙锭(AO/EB)双染、末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)实验及Annexin V/PI双染实验均显示敲低MNX1-AS1可促进紫杉醇诱导的NSCLC细胞凋亡。此外，敲低MNX1-AS1还导致促凋亡蛋白BAX、cleaved caspase-3及PARP1表达增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少。RNA测序及实时荧光定量PCR检测发现，敲低MNX1-AS1后，ACSL4表达增加，而ABCG2表达减少。挽救实验显示，ACSL4和ABCG2分别参与了MNX1-AS1介导的铁死亡和细胞凋亡。此外，敲低 MNX1-AS1 可增加 NSCLC 细胞对 RSL3 和紫杉醇组合的敏感性。总之，我们的数据表明 MNX1-AS1 可能是肺癌的潜在治疗靶点，尤其是与铁死亡和/或凋亡诱导药物组合使用时。
EMT 期间 HER2 的表观遗传下调导致乳腺癌对 HER2 靶向治疗产生耐药性
HER2 受体酪氨酸激酶 (由 ERBB2 基因编码) 在约 25% 的乳腺癌肿瘤 (称为 HER2 阳性乳腺癌) 中过度表达。HER2 的过度表达会导致下游受体酪氨酸激酶通路 (包括 PI3K/Akt 和 MAPK 通路) 过度激活，并且是乳腺癌的预后不良因素。酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是 FDA 批准的用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 HER2 靶向药物。然而，大多数患者在开始治疗后都会产生对 HER2 阻断的从头耐药性。对 HER2 靶向疗法的耐药性部分是由于治疗期间肿瘤细胞中 HER2 表达的丧失。但对于原本 HER2 阳性的肿瘤细胞中 HER2 丧失的确切机制知之甚少。有限的研究表明，在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼敏感细胞的上皮-间质转化 (EMT) 过程中，金属蛋白酶会下调细胞外 HER2，然而，在 EMT 过程中以及在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼耐药 HER2 阳性乳腺肿瘤衍生的间质样细胞中 ERBB2 基因沉默的机制尚不清楚。在本研究中，我们假设 EMT 通过基于染色质的 ERBB2 基因表观遗传沉默来消除 HER2 表达，这是获得性耐药 HER2 靶向治疗的机制。我们发现在乳腺癌肿瘤中，HER2 的表达分别与上皮和间质表型标志基因的表达呈正相关和负相关。我们还发现在HER2-high上皮样乳腺癌细胞中ERBB2基因的染色质是活性的，而在HER2-low间质样细胞中染色质是不活性的。与HER2-high细胞系相比，HER2-low乳腺癌细胞系也显示出较少的启动子-增强子相互作用和较小的染色质环。发现HER2表达较低、EMT表型较高和染色质失活都与拉帕替尼反应较低相关。发现EMT表型较高与拉帕替尼反应较低相关。我们还发现诱导HER2阳性乳腺癌BT474细胞的EMT导致HER2表达下调和曲妥珠单抗与细胞的结合率降低。这些结果表明，在HER2阳性乳腺癌细胞系培养中，间充质样细胞中HER2的下调是由于EMT过程中细胞的表观遗传重编程导致ERBB2基因沉默所致。这些结果表明，EMT过程中表观遗传调控导致的ERBB2基因沉默是HER2阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼产生耐药性的主要机制。
CAR介导的NK细胞的靶向克服了由ICAM-1下调引起的肿瘤免疫逃逸
抽象背景免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症患者中的存活率大大提高，但通常伴随着严重的免疫相关不良事件（IRAE），这有时是不可逆的。胰岛素依赖性糖尿病是一种罕见但改变生命的IRAE。我们的目的是确定在发展为胰岛素依赖性糖尿病的患者中是否会观察到复发的体细胞或种系突变。我们对13例因ICI暴露而患有糖尿病的患者（ICI诱导的糖尿病，ICI-DM）进行了RNA和整个外显子组测序，与未患糖尿病的对照患者相比。导致ICI-DM患者的肿瘤，我们没有发现常规1型糖尿病自身抗原的表达差异，但是我们确实观察到ORM1，PLG和G6PC的显着过表达，所有这些都与1型糖尿病有关或与胰腺和胰岛细胞功能有关。有趣的是，我们观察到13例ICI-DM患者中9例肿瘤中NLRC5中的错义突变，而在对照患者中未观察到的患者对同一癌症的相同药物治疗。对ICI-DM患者的种系DNA进行了测序；所有NLRC5突变都是种系。NLRC5种系变体的患病率显着大于一般人群（P = 5.98×10 -6）。尽管NLRC5与1型糖尿病的发育有关，但在1型糖尿病患者的公共数据库中未发现种系NLRC5突变，这表明免疫治疗治疗的癌症患者中胰岛素依赖性糖尿病的机制不同。结论验证了NLRC5突变作为潜在的预测生物标志物，因为它可能会改善患者选择治疗方案的选择。此外，这种遗传改变表明在检查点抑制剂治疗的情况下，胰岛细胞破坏的潜在机制。
间充质干细胞线粒体向CD4+ T细胞的转移有助于通过下调T-bet表达
©作者2023。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http：//创建ivecommons。org/licen ses/by/4。0/。Creative Commons公共领域奉献豁免（http：//创建ivecommons。Org/publi cdoma in/Zero/1。0/1。0/）适用于本文中提供的数据，除非在数据信用额度中另有说明。
急性应激导致性别依赖性变化，使腹侧下调突触，电路和焦虑行为
抽象体验单个严重的压力源足以驱动性二态精神病的发展。腹侧下调（VSUB）作为一个部位出现，由于其性别特定的组织和在压力整合中的关键作用，压力可能引起性二态适应性。使用1小时的急性约束应力模型，我们发现应力导致女性VSUB活性的净减少，而女性有效，持久且由肾上腺素能受体信号传导驱动。相比之下，雄性表现出VSUB活性的净增加，该活动是瞬时和由皮质酮信号传导驱动的。我们进一步确定了VSUB输出的性别依赖性变化，以响应压力，并响应压力而焦虑行为。这些发现揭示了与性，细胞类型和突触特异性压力后，与精神疾病相关的大脑区域和行为发生了惊人的变化，这有助于我们理解性依赖性适应，这可能会影响与压力有关的精神病风险。突出显示