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单分子DNA测序揭示的单链不匹配和损害模式
1 Center for Human Genetics and Genomics, New York University Grossman School of Medicine, USA 2 Department of Pediatrics, Department of Neuroscience & Physiology, Institute for Systems Genetics, Perlmutter Cancer Center, and Neuroscience Institute, New York University Grossman School of Medicine, USA 3 Cryos International Sperm and Egg Bank, Denmark 4 Department of Urology, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Western Reserve University School of Medicine, USA 5 Program美国病儿童医院彼得·吉尔根研究与学习中心，加拿大6. ‡对应：gilad.evrony@nyulangone.org摘要突变在整个生命的每个细胞的基因组中都积累，导致癌症和其他遗传疾病1-4。几乎所有这些镶嵌突变始于DNA的两条链中的核苷酸不匹配或损伤，如果未经修复或误用5。但是，当前的DNA测序技术无法解决这些初始的单链事件。在这里，我们开发了一种单分子的长读测序方法，该方法在存在于DNA的一条或两条链中时，可以实现单基分子的单分子保真度。它还检测到单链胞嘧啶脱氨酸事件，这是一种常见的DNA损伤。我们介绍了来自不同组织的110个样本，包括来自患有癌症的个体综合症的个体，并定义了第一个单链不匹配和损害特征。我们找到了这些单链特征与已知的双链突变特征之间的对应关系，从而解决了起始病变的身份。与仅缺乏聚合酶校对的样品相比，在不匹配修复和复制性聚合酶校对缺乏的肿瘤均显示出独特的单链错配模式。在线粒体基因组中，我们的发现支持一种主要发生在复制过程中的诱变机制。由于先前研究询问的双链DNA突变只是突变过程的终点，因此我们在单分子分辨率下检测启动单链事件的方法将启用有关在多种情况下突变如何在癌症和年龄中出现的新研究。
尿路上皮癌的不匹配修复缺乏和微卫星不稳定性：系统评价和荟萃分析
抽象背景不匹配修复缺乏（DMMR）和微卫星不稳定性高（MSI-H）出现在癌症的子集中，并已证明对免疫检查点抑制（ICI）具有敏感性；但是，尿路上皮癌（UC）缺乏前瞻性数据。方法和分析我们进行了系统的审查，以估计UC中DMMR和MSI-H的患病率，包括生存和临床结果。我们搜索了2022年10月26日在主要科学数据库中发表的研究。我们筛选了1745项研究，其中包括110。荟萃分析。结果，膀胱癌（BC）和上游UC（UTUC）中DMMR的汇总加权率为2.30％（95％CI 1.12％至4.65％）和8.95％（95％CI 6.81％至11.67％）。BC和UTUC中MSI-H的合并加权流行率分别为2.11％（95％CI 0.82％至5.31％）和8.36％（95％CI 5.50％至12.53％）。比较局部疾病与转移性疾病，BC中MSI-H的合并加权流行率为5.26％（95％CI 0.86％至26.12％）和0.86％（95％CI 0.59％至1.25％）；在UTUC中，它们为18.04％（95％CI 13.36％至23.91％）和4.96％（95％CI 2.72％至8.86％）。累积地，用ICI处理的DMMR/MSI-H转移性UC的反应率为22/34（64.7％），而化疗为1/9（11.1％）。结论DMMR和MSI-H在UTUC中比在BC中更频繁地发生。在UC中，MSI-H在局部疾病中比转移性疾病更频繁地发生。在UC中，MSI-H在局部疾病中比转移性疾病更频繁地发生。这些生物标志物可以预测转移性UC中ICI的敏感性以及对基于顺铂的化学疗法的抗性。
微卫星的不稳定性和不匹配修复蛋白缺乏效率：相等的预测标记？
当前的临床指南建议将不匹配修复（MMR）蛋白免疫组织化学（IHC）或分子微卫星不稳定性（MSI）测试作为免疫疗法的预测标记。大多数病理指南都将MMR蛋白IHC视为黄金标准测试，以鉴定具有MMR缺乏症的癌症，并仅建议在特殊情况下进行分子MSI测试或筛查林奇综合征。但是，文献中有一些数据表明两种测试类型可能不相等。例如，分子流行病学研究报告了各种癌症类型中有缺乏的MMR（DMMR）和MSI的速率不同。此外，对这两种测试的直接比较表明，MMR IHC和MSI测试之间的差异相对频繁，尤其是在非直肠直肠癌和非内膜癌症中，对于异常的DMMR表型。也有分散的临床数据表明，如果患者选择基于DMMR与癌症的MSI状态，则免疫检查点抑制剂的效率是不同的。所有这些观察结果都提出了当前的教条，即DMMR表型和遗传MSI状态是免疫疗法的相等预测标记。
DNA不匹配维修系统的生物化学 - 大阪医学和药物大学存储库
图1真核MMR的概述MUTS同源物识别不匹配的碱基对。 MUTSα识别错误和小安培碱基，而MUTSβ识别大型安培碱基。 MUTLα与MUTSα-不匹配复合物相互作用。 PCNA通过夹具装载机放置在双链DNA链的不连续部分中的DNA上。夹具形的PCNA在滑动夹具孔时移动。由于PCNA的结构具有极性（侧面和前部），因此PCNA在保持其极性的同时移动到DNA上，并与MUTLα相互作用。 PCNA的极性不同会激活MUTLα以仅裂解新生的链侧，从而导致不匹配两侧的划痕。核酸外切酶EXO 1去除含错误的区域，所得的间隙区域充满DNA聚合酶δ，一种复制的聚合酶。除大肠杆菌及其相关物种外，人们认为许多真正的细菌将以几乎相同的机制反应。但是，预计区分新链和旧链的机制将会有所不同。24）。一些古细菌具有真核MMR（可能是从真实细菌水平传播的）40），这是少数族裔，大多数具有完全不同的机制，称为内质系统41）。内体是一种与限制酶具有结构和功能相似性的酶，并且在不匹配的碱基对附近裂解了双链DNA的两个链。这种双链裂解预计将通过同源重组系统修复。使用同源重组系统的维修反应非常准确，这是有道理的，因为修复合成是使用另一个DNA分子（染色体）作为模板的同源区域进行的，因此无需区分旧链和新链。
新抗原靶向林奇综合征和宪法不匹配修复缺乏综合征
1拉德布德分子生命科学研究所肿瘤免疫学系，拉德布德大学医学中心，荷兰6525 GA Nijmegen； asima.abidi@radboudumc.nl（a.a.）; mark.gorris@radboudumc.nl（M.A.J.G.）; evan.brennan@student.ru.nl（E.B.）; gerty.schreibelt@radboudumc.nl（G.S.）2MáXima公主小儿肿瘤学中心，荷兰3584 CS UTRECHT； m.c.j.jongmans-3@umcutrecht.nl（M.C.J.J.）; d.d.weijers@prinsesmaximacentrum.nl（D.D.W.）; r.kuiper@prinsesmaximacentrum.nl（R.P.K.）3遗传学系，大学医学中心乌得勒支，3584 CX UTRECHT，荷兰4人类遗传学系，拉德布德大学医学中心，6525 GA Nijmegen，荷兰； Richarda.devoer@radboudumc.nl（R.M.D.V.）; nicoline.hoogerbrugge@radboudumc.nl（N.H.）5医学肿瘤学系，拉德布德大学医学中心，6525 GA Nijmegen，荷兰 *通信：jolanda.devries@radboudumc.nl;电话。： +31-24-3655750
在Rotarod设备的示例中，模型不匹配策略的应用以提高控制性能
摘要该研究旨在探索模型不匹配策略（MMS）的应用，以提高原型Rotarod设备（RRA）的速度控制精度，这是一种用于评估实验室啮齿动物中运动配位的设备。准备了两种测试方案：一个考虑到设定点的步骤变化，另一个考虑了负载干扰的鲁棒性。使用积分绝对误差和积分正方形误差评估控制性能。提出的MMS方法显着提高了旋转速度控制的准确性和稳定性。测试结果显示，控制绩效提高了多达15％。MMS提供了一种在临床前研究设备中控制系统优化的新方法，以确保使用RRA的实验结果更加一致和可复制。
可再生能源的间歇性导致能源供需不匹配。另一个问题是能源产量削减
可再生能源 (RE) 的间歇性导致能源供需不匹配。另一个问题是能源产量减少。解决这一问题的潜在方法是解决由于可再生能源产量增加而导致的电网拥堵问题。本研究将重点关注间歇性可再生能源的农场氢气生产整合（图 1），同时比较澳大利亚和荷兰的情况。
DNA损伤反应和不匹配修复基因缺陷在晚期和转移性前列腺癌
摘要：多达25％的晚期前列腺癌（PCA）中存在DNA损伤反应（DDR）和相关基因的改变。最常改变的基因参与同源重组修复，fanconi贫血和不匹配修复途径，并且它们的降低导致DDR-DEDE的表型的高度异构谱。这些改变的一半以上涉及非BRCA DDR基因。从治疗性的角度来看，多ADP-核糖聚合酶抑制剂在具有BRCA2和BRCA1改变的肿瘤中具有强大的临床效率。不匹配修复 - 具有较高的PCA和CDK12降低的PCA子集，容易受到免疫检查点抑制剂的影响。新兴数据指向具有ATM降低的PCA中ATR抑制剂的效率。仍然，对于大多数非BRCA DDR改变，没有足够的治疗意义明确，并且尚未确定成功的靶向治疗选择。
DNA结构设计通过人工扩展的基本对（包括循环和不匹配热力学参数）进行改进
阿尔巴尼亚人民的起源几个世纪以来，阿尔巴尼亚人和历史学家都感到烦恼，阿尔巴尼亚人首次出现在公元11世纪的历史记录中，而他们的语言是印度 - 欧洲家庭中最神秘的分支之一。确定有助于阿尔巴尼亚人血统的人群，我们在过去的8000年中进行了巴尔干的基因组横除，在那里我们分析了6000多个先前使用先前的生物信息知识工具和算法来量化时空人类流动性的古代基因组。我们发现，现代阿尔巴尼亚人从罗马时代西巴尔干人口降临，并与斯拉夫相关的群体进行了额外的混合。值得注意的是，阿尔巴尼亚的父亲血统显示了巴尔干的青铜时代人口的连续性，包括那些被称为伊利里人的人。我们的结果提供了对导致现代阿尔巴尼亚人形成的历史和人口过程的前所未有的理解，并有助于定位阿尔巴尼亚语言发展的领域。