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DNA损伤反应和不匹配修复基因缺陷在晚期和转移性前列腺癌
摘要：多达25％的晚期前列腺癌（PCA）中存在DNA损伤反应（DDR）和相关基因的改变。最常改变的基因参与同源重组修复，fanconi贫血和不匹配修复途径，并且它们的降低导致DDR-DEDE的表型的高度异构谱。这些改变的一半以上涉及非BRCA DDR基因。从治疗性的角度来看，多ADP-核糖聚合酶抑制剂在具有BRCA2和BRCA1改变的肿瘤中具有强大的临床效率。不匹配修复 - 具有较高的PCA和CDK12降低的PCA子集，容易受到免疫检查点抑制剂的影响。新兴数据指向具有ATM降低的PCA中ATR抑制剂的效率。仍然，对于大多数非BRCA DDR改变，没有足够的治疗意义明确，并且尚未确定成功的靶向治疗选择。
不匹配修复缺乏不足以引起肿瘤免疫原性
DNA不匹配修复缺乏（MMRD）与高肿瘤突变负担（TMB）以及对免疫检查点阻滞（ICB）治疗的敏感性有关。尽管如此，大多数MMRD肿瘤对ICB的反应不持久，并且有关这些肿瘤中免疫监视和TMB的关键问题仍然存在。在本研究中，我们开发了MMRD肺和结肠癌的自围小鼠模型。令人惊讶的是，这些模型没有显示出T细胞浸润或ICB响应增加，我们证明这是突变的大量肿瘤内异质性的结果。此外，我们发现免疫监视塑造了克隆建筑，而不是新抗原的整体负担，并且针对亚克隆新抗原的T细胞反应被钝化。最后，我们证明了克隆人但没有下克隆的新抗原负担预测了MMRD胃癌和结直肠癌的临床试验中的ICB反应。这些结果为理解高TMB的癌症的免疫逃避提供了重要背景，并对旨在增加TMB的疗法具有重大影响。
可再生能源的间歇性导致能源供需不匹配。另一个问题是能源产量削减
可再生能源 (RE) 的间歇性导致能源供需不匹配。另一个问题是能源产量减少。解决这一问题的潜在方法是解决由于可再生能源产量增加而导致的电网拥堵问题。本研究将重点关注间歇性可再生能源的农场氢气生产整合（图 1），同时比较澳大利亚和荷兰的情况。
DNA结构设计通过人工扩展的基本对（包括循环和不匹配热力学参数）进行改进
阿尔巴尼亚人民的起源几个世纪以来，阿尔巴尼亚人和历史学家都感到烦恼，阿尔巴尼亚人首次出现在公元11世纪的历史记录中，而他们的语言是印度 - 欧洲家庭中最神秘的分支之一。确定有助于阿尔巴尼亚人血统的人群，我们在过去的8000年中进行了巴尔干的基因组横除，在那里我们分析了6000多个先前使用先前的生物信息知识工具和算法来量化时空人类流动性的古代基因组。我们发现，现代阿尔巴尼亚人从罗马时代西巴尔干人口降临，并与斯拉夫相关的群体进行了额外的混合。值得注意的是，阿尔巴尼亚的父亲血统显示了巴尔干的青铜时代人口的连续性，包括那些被称为伊利里人的人。我们的结果提供了对导致现代阿尔巴尼亚人形成的历史和人口过程的前所未有的理解，并有助于定位阿尔巴尼亚语言发展的领域。
可再生能源过渡，传输系统影响和区域发展 - 国家规划与地方发展之间的不匹配
能量过渡基于几个支柱，包括加热，运输和工业的电气，以更好地利用可再生能源。这改变了能源系统的地理位置，其中功率从集中生产到更加地理分布。电气将为电力系统增加新的，大点的需求。分布式生成，点需求和更高水平的电力过境都表明网格影响超出了设计水平。同时，过渡依赖于潜在的不匹配问题的地方和国家一级的协调行动。本文对丹麦较大的地区探究了这些发展。基于对地方行动的调查，它研究了跨性别任务网格是否可以承受变化以及网格限制在何种程度上为工业发展造成了障碍。这项工作基于基于地理信息系统（GIS）的生产和需求分析，基于调查的利益相关者咨询，以揭示预期的需求和生产开发以及网格分析。结果表明，传输系统限制了发展，并且权限不仅应基于市政当局报告的当地条件，而且还应考虑空间分布的国家目标。因此，这需要改善管理级别之间的协调。
熟练不匹配修复结直肠癌的患者的新辅助肿瘤内流感疫苗治疗导致CD8+ T细胞的肿瘤浸润增加，PD-L1的上调：一项1/2期临床试验
结直肠癌的抽象背景，免疫检查点抑制剂的作用主要限于缺乏不匹配修复肿瘤的患者，其特征是CD8+T细胞的高级浸润。缺乏熟练的不匹配修复肿瘤中增加肿瘤内CD8+T细胞浸润的干预措施。方法我们进行了概念验证阶段1/2临床试验证明，该试验患有非近去sigmoid或直肠癌的患者，该患者计划接受治疗性手术的治疗，并用内窥镜内镜内施用的新辅助疫苗疫苗进行治疗。血液和肿瘤样品。主要结果是干预的安全性。评估病理肿瘤退化等级，免疫组织化学，血液流式细胞仪，组织批量转录分析以及肿瘤区域的空间蛋白质分析都是次要结果。结果总共包括10名患者。中位患者年龄为70岁（54-78岁），女性为30％。所有患者均具有国际癌症控制阶段I – III肿瘤的熟练不匹配修复结合。没有发生内窥镜安全事件，所有患者正按计划进行治疗手术（干预后9天）。在接种疫苗接种后，CD8+T细胞肿瘤的浸润增加（中位数为73 vs 315细胞/mm 2，p <0.05），以及与中性粒细胞相关的Messenger RNA基因表达的显着下调以及编码细胞毒性功能的转录物相关的上调。空间蛋白质分析显示，程序性死亡凸式1（PD-L1）（调整后的P值<0.05）和FOXP3下调（调整后的P值<0.05）的局部上调显着上调。
单分子DNA测序揭示的单链不匹配和损害模式
1 Center for Human Genetics and Genomics, New York University Grossman School of Medicine, USA 2 Department of Pediatrics, Department of Neuroscience & Physiology, Institute for Systems Genetics, Perlmutter Cancer Center, and Neuroscience Institute, New York University Grossman School of Medicine, USA 3 Cryos International Sperm and Egg Bank, Denmark 4 Department of Urology, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Western Reserve University School of Medicine, USA 5 Program美国病儿童医院彼得·吉尔根研究与学习中心，加拿大6. ‡对应：gilad.evrony@nyulangone.org摘要突变在整个生命的每个细胞的基因组中都积累，导致癌症和其他遗传疾病1-4。几乎所有这些镶嵌突变始于DNA的两条链中的核苷酸不匹配或损伤，如果未经修复或误用5。但是，当前的DNA测序技术无法解决这些初始的单链事件。在这里，我们开发了一种单分子的长读测序方法，该方法在存在于DNA的一条或两条链中时，可以实现单基分子的单分子保真度。它还检测到单链胞嘧啶脱氨酸事件，这是一种常见的DNA损伤。我们介绍了来自不同组织的110个样本，包括来自患有癌症的个体综合症的个体，并定义了第一个单链不匹配和损害特征。我们找到了这些单链特征与已知的双链突变特征之间的对应关系，从而解决了起始病变的身份。与仅缺乏聚合酶校对的样品相比，在不匹配修复和复制性聚合酶校对缺乏的肿瘤均显示出独特的单链错配模式。在线粒体基因组中，我们的发现支持一种主要发生在复制过程中的诱变机制。由于先前研究询问的双链DNA突变只是突变过程的终点，因此我们在单分子分辨率下检测启动单链事件的方法将启用有关在多种情况下突变如何在癌症和年龄中出现的新研究。
DNA不匹配修复系统乳腺癌
乳腺癌（BRCA）是全世界女性的重要类型，是癌症相关死亡的第二大主要原因，仅次于肺癌（1）。关于病理学分类，原发性乳腺癌表现出多种类型，包括导管，小叶，髓质，粘液，粘液，腺样囊性和乳头状囊肿与中等或高转移性潜力相关（2）。关于其病因，几种社会人口统计学和遗传危险因素（即，年龄，长期吸烟和饮酒），卵巢激素过表达/暴露于药物二乙基苯甲酸酯（DES）或放射治疗，或与生殖历史和潜在的家族史（本质的基因杂种）相结合，或与之相结合。此外，BRCA的特征是遗传多样性和表观遗传异质性（5，6）。具体来说，更改的表达式
通过UV可见的吸收光谱效应基本对不匹配和溶剂环境的DNA融化
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