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理工系教养科目(宇宙地球科学) Basic science and technology ...
理工系教养科目(宇宙地球科学) Basic science and technology courses (Earth and space sciences)
科学与工程通识教育科目（太空和地球科学）基础科学与技术...
理工系教养科目 (宇宙地球科学) Basic science and technology courses (Earth and space sciences)
发现一种针对急性髓系白血病的苯并咪唑基双 FLT3/TrKA 抑制剂
图 5. Quizartinib 和 4ACP 在 FLT3 ATP 结合位点的结合模式。(A)、(C) Quizartinb 和 4ACP 分别在 FLT3 酶的 ATP 结合位点的 3D 结合相互作用（PDB 代码：4XUF，DFG-out 构象）。Quizartinib 和 4ACP 表示为具有白色骨架的棒，相互作用的氨基酸表示为具有绿色骨架的棒，DFG 基序显示为黄色棒，氢键
文章 拯救急性髓系白血病——针对 inv(16) 患者的个性化治疗目标
1 斯图加特 Diakonie 医院内科系，70176 斯图加特，德国；greiner@diak-stuttgart.de 2 乌尔姆大学内科系 III，Helmholtzstr。10，89081 乌尔姆，德国；hartmut.doehner@unikinik-ulm.de 3 赫尔大学生物医学科学系，赫尔 HU6 7RX，英国；Elliott.Brown-2016@hull.ac.uk（EB）；VSMorris-2017@hull.ac.uk（VM） 4 柏林夏利特医学院血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学系，13353 柏林，德国； lars.bullinger@charite.de 5 德国癌症联盟 (DKTK)，合作伙伴网站柏林，13353 柏林，德国 6 纽菲尔德人口健康系，理查德·多尔大楼，牛津大学，牛津 OX3 7LF，英国；robert.hills@ndph.ox.ac.uk 7 帕特里克·G·约翰逊癌症研究中心，贝尔法斯特女王大学，利斯本路，贝尔法斯特 BT9 7AE，英国；K.Mills@qub.ac.uk * 通讯地址：B.Guinn@hull.ac.uk；电话：+44-1482-466543
利用 CRISPR-Cas9 核糖核蛋白高效生成同源原代人类髓系细胞
摘要 使用 CRISPR-Cas9 对原代人类细胞进行基因组工程改造彻底改变了细胞生物学的实验和治疗方法，但人类髓系细胞在遗传上仍然难以治疗。我们提出了一种通过核转染将 CRISPR-Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 复合物直接递送到从外周血纯化的 CD14+ 人类单核细胞中的方法，从而实现高精确基因敲除率。这些细胞可以有效分化为单核细胞衍生的巨噬细胞或树突状细胞。该过程产生的基因编辑细胞保留了髓系分化和吞噬功能的关键标记。限制因子 SAMHD1 的基因消融使 HIV-1 感染增加了 50 多倍，证明了该系统在基因型-表型查询方面的强大功能。这种快速、灵活且可扩展的平台可用于人类髓系细胞在免疫信号、炎症、癌症免疫学、宿主-病原体相互作用等方面的遗传研究，并可促进新型髓系细胞疗法的开发。简介髓系细胞是健康和疾病免疫系统中的关键参与者（Germic 等人，2019 年；Lapenna 等人，2018 年；Worbs 等人，2017 年）。单核细胞和巨噬细胞在先天免疫系统的直接分支中发挥作用，对病原体或组织损伤作出反应，并帮助调节和解决组织炎症。作为专业的抗原呈递细胞，树突状细胞可协调适应性免疫反应。鉴于髓系细胞的核心作用，髓系细胞被确定为从发育和稳态调节到病原体反应、自身炎症性疾病、纤维化和恶性肿瘤等各个方面的关键参与者也就不足为奇了 (Chao 等人，2020 年；Engblom 等人，2016 年；Manthiram 等人，2017 年；Medzhitov 和 Janeway，2000 年、1997 年；Wynn 等人，2013 年)。更好地了解这些细胞的正常行为和致病行为对于进一步加深我们对各种疾病的机制理解至关重要，为发现和发展新疗法带来了希望。我们识别新治疗靶点和构建新细胞干预措施的能力与我们对相关原代细胞类型的基因操作能力同步发展。例如，小鼠基因方法揭示了小鼠巨噬细胞的显著多样性，而骨髓亚群的基因消融为临床中类似细胞的治疗靶向铺平了道路（Wynn 等人，2013 年）。CRISPR-Cas9 介导的基因靶向显著扩展了曾经难以治疗的细胞类型的潜力，促进了重要的发现工作和增强的原代 T 细胞细胞治疗方法（Roth 等人，2018 年；Schumann 等人，2015 年；Simeonov 和 Marson，2019 年；Stadtmauer 等人，2020 年），以及使用编辑的造血干细胞/祖细胞治疗衰弱性遗传疾病（Foss 等人，2019 年；Wu 等人，2019 年）。到目前为止，CRISPR-Cas9 在原代人类髓系细胞中效率低下，限制了人类免疫系统这些关键细胞的功能遗传学研究和基因组工程。已鉴定出 SAMHD1 是髓系细胞中阻止有效慢病毒转导的关键限制因子（Hrecka 等人，2011 年；Laguette 等人，
FLT3特异性抗体-药物偶联物用于治疗急性髓系白血病
3.1.3 抗 FLT3 抗体的结合和内化效率 53 3.1.4 抗 FLT3 抗体的表位定位 55 3.1.5 抗 FLT3 抗体 20D9 的结合分析 56 3.1.6 选择主要候选药物 58 3.2 20D9 抗体-药物-偶联物的生成和表征 59 3.2.1 P5 偶联 59 3.2.2 20D9-ADC 的储存和热稳定性 60 3.2.3 20D9-ADC 在 Ba/F3 细胞模型中对 FLT3 的细胞毒性 60 3.2.4 20D9-ADC 的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 62 3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的体外细胞毒活性 64 3.3.1 白血病和淋巴瘤细胞中的靶受体表达系 64 3.3.2 20D9-ADC 在白血病和淋巴瘤细胞系中的细胞毒性 65 3.3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 68 3.4 20D9-ADC 在 AML 小鼠模型中的体内抗白血病活性 70 3.4.1 20D9-ADC 在 MOLM-13 小鼠模型中的体内活性评估 70 3.4.2 20D9-ADC 在患者来源的异种移植小鼠模型中的体内活性评估 72 3.5 20D9-ADC 在人类 CD34 阳性细胞中的血液毒性 75 3.6 20D9-ADC 和 TKI 的治疗组合 77 3.6.1 TKI 治疗后 FLT3 的上调 77 3.6.2 细胞系与 FLT3 的体外联合治疗ADC 和 TKI 78 3.6.3 用 FLT3 ADC 和 TKI 体内联合治疗细胞系 79
利用双特异性抗体靶向髓系细胞作为癌症的新型免疫疗法
摘要 简介：大多数双特异性抗体 (BsAb) 疗法专注于刺激适应性免疫系统，特别是 T 细胞，以促进肿瘤细胞杀伤。促进肿瘤根除的另一种方法是通过髓系细胞（包括巨噬细胞和中性粒细胞）的参与，这些细胞大量存在并具有杀死肿瘤细胞的内在细胞毒性机制，使它们成为 BsAb 疗法中值得招募的效应细胞。 涵盖的领域：在本综述中，我们描述了科学文献中关于巨噬细胞和中性粒细胞在癌症中的作用的不断发展的知识。此外，我们还讨论了多年来开发的 BsAb，用于招募这些细胞类型作为癌症免疫疗法中的效应细胞。其中包括针对Fc受体（即FcγR和FcαRI）诱导巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）或中性粒细胞的吞噬作用的BsAb的讨论，以及干扰检查点抑制的BsAb，包括SIRPα-CD47通路。专家意见：阐明癌症中巨噬细胞和中性粒细胞异质性的复杂性可能有助于通过靶向Fc受体和检查点通路特异性地发挥这些细胞的细胞毒性能力，从而进一步增强抗癌免疫力。
针对细胞氧化还原稳态的新兴药物可消除急性髓系白血病干细胞
急性髓系白血病 (AML) 是一种非常异质性的疾病，目前根据迄今为止报告的数千种突变中引发恶性增殖的特定突变对未成熟母细胞的百分比进行分类，其差异很大。这是一种恶性疾病，目前可用的靶向疗法很少，而且复发率仍然很高，总体生存率也很低。AML 复发的主要原因被认为是白血病干细胞 (LSC) 具有无限的自我更新能力，并且长期处于静止状态，这增加了对这种癌症的传统疗法的抵抗力。AML LSC 的氧化应激水平较低，这似乎是由线粒体活性低和 ROS 清除途径活性高共同造成的。从这个意义上讲，氧化应激被认为是治疗 AML 患者的一个重要的新潜在靶点，目标是根除 AML LSC。本综述的目的是讨论一些诱导氧化应激的药物，为未来的研究指明新的目标，重点关注氧化还原失衡作为消除 AML LSC 的有效策略。
针对髓系免疫检查点的新型抗 SIRPα 抗体 BR105 的临床前表征
摘要 背景 CD47-SIRP α 通路是重要的髓细胞免疫检查点，靶向 CD47/SIRP α 轴代表了促进抗肿瘤免疫的一种有前途的策略。几种靶向 CD47 的药物在临床试验中表现出令人鼓舞的早期活性。然而，由于 CD47 普遍表达，抗原沉降和血液学毒性（如贫血和血小板减少症）是开发靶向 CD47 疗法的主要问题。考虑到 SIRP α 的表达有限，靶向 SIRP α 是阻断 CD47-SIRP α 通路的另一种方法，但可能导致不同的疗效和安全性。方法 通过杂交瘤融合和人源化产生靶向 SIRP α 的抗体 BR105。BR105 的特点是与人 SIRP α 等位基因结合并阻断与 CD47 的相互作用。通过使用人巨噬细胞在体外吞噬试验中确定功能活性。使用 OKT3 诱导的 T 细胞增殖试验和同种异体混合淋巴细胞反应研究了 BR105 对人 T 细胞活化的影响。使用人 SIRP α 人源化免疫缺陷小鼠作为癌症模型来评估 BR105 的体内抗肿瘤功效。在食蟹猴中通过重复给药毒性研究探讨了安全性，并进一步评估了毒代动力学分析。结果 BR105 显示出与各种 SIRP α 变体的广泛结合活性，并有效阻断 SIRP α 与 CD47 的相互作用。体外功能测定表明，BR105 与治疗性抗体协同作用，促进肿瘤细胞的吞噬作用。此外，BR105 和治疗性抗体的组合显著抑制了异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。尽管 BR105 可能与 SIRP γ 轻微结合，但与其他非选择性 SIRP α 靶向抗体和 CD47 靶向药物不同，它不会抑制 T 细胞活化。非人灵长类动物毒性研究表明，BR105 耐受性良好，未观察到与治疗相关的不良反应。结论 发现了新型的差异化 SIRP α 靶向抗体 BR105，并在体外和体内显示出良好的抗肿瘤功效。BR105 具有良好的安全性，对 T 细胞功能没有不良影响。这些数据支持 BR105 的进一步临床开发，尤其是作为治疗剂与肿瘤靶向抗体或针对其他免疫检查点的抗体联合使用时可增强疗效。
药物基因组学在急性髓系白血病治疗中的作用：系统评价和未来展望
1 布尔戈斯大学健康科学系，西班牙布尔戈斯 09001； apinto@ucm.es 2 西班牙布尔戈斯大学医院布尔戈斯健康研究基金会（FBIS）研究部门，09006 布尔戈斯， jlabradorg@saludcastillayleon.es（JL）; ralcaraz@hubu.es (RA) 3 布尔戈斯大学医院血液学系，09006 布尔戈斯，西班牙 4 伊莎贝尔一世大学健康科学学院，09003 布尔戈斯，西班牙 5 肝脏和消化系统疾病生物医学研究中心（CIBERehd），28029 马德里，西班牙； pablo.zubiaur@salud.madrid.org （PZ）; francisco.abad@salud.madrid.org (FA-S.) 6 临床药理学系，马德里公主大学医院，公主健康研究所 (IP)，马德里自治大学 (UAM)，28006 马德里，西班牙 7 药物遗传学系，瓦伦西亚大学理工学院 La Fe 医院，46026，西班牙； maria.jose.herrero@uv.es 8 西班牙瓦伦西亚 46026 瓦伦西亚大学理工学院血液学系； montesinos_pau@gva.es * 通信地址：msaiz@hubu.es;电话：+34-947-281-800 (分机 36078)