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确认通过 CRISPR 介导的基因编辑治疗镰状细胞病的全球首个基因疗法获得批准 亲爱的编辑，
祝贺世界首个通过 CRISPR 介导的基因编辑治疗镰状细胞病的基因疗法获得批准 亲爱的编辑， CRISPR 作为一项新兴尖端技术，在过去十年中因其在治疗各种遗传疾病方面的潜力而备受关注。最近，这一前景随着 CASGEVY 的突破性批准而成为现实，CASGEVY 是一种基于 CRISPR 的基因疗法，由美国生物制药公司 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 和瑞士-美国生物技术公司 CRISPR Therapeutics 共同开发，由诺贝尔奖获得者 Emmanuelle Charpentier 教授共同资助。CASGEVY（exagamglogene autotemcel）是一种一次性治疗细胞基因疗法。该药物旨在治疗 (i) 患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的 12 岁及以上患者的镰状细胞病或 (ii) 患有输血依赖性 β-地中海贫血且适合进行造血干细胞 (HSC) 移植但缺乏合适的人类白细胞抗原匹配相关移植供体的患者的疾病 (1)。镰状细胞病和 β-地中海贫血源于 HBB 基因内的基因突变，该基因负责编码血红蛋白 A (HbA) 的 β-珠蛋白亚基，血红蛋白 A 是成人红细胞 (RBC) 中的主要携氧蛋白。在患有镰状细胞病的个体中，HBB 突变会导致产生异常的血红蛋白分子，即血红蛋白 S (HbS)。这些细胞的镰状形状是有问题的，因为它降低了它们的灵活性，使它们更容易卡在小血管中，导致疼痛和其他并发症 (2)。另一方面，在 β-地中海贫血中，HBB 基因突变导致 β-珠蛋白亚基生成减少或缺失。这导致 α-和 β-珠蛋白链生成失衡，从而导致血红蛋白形成异常。β-珠蛋白链不足或缺失会阻碍血红蛋白的正常功能，导致氧气运输无效，从而导致贫血 (3)。在 CASGEVY 开发之前，这些疾病唯一可用的治疗方法是将健康的 HSC 从供体移植到患者体内。然而，这种程序具有很大的风险，包括可能危及生命的移植物抗宿主病。此外，只有大约 10% 的受该疾病影响的患者有组织相容的兄弟姐妹供体，因此大多数患者无法获得治愈 (4)。
MITH：整个基因组测序数据的高度敏感的线粒体变体分析管道
线粒体疾病（MDS）是最常见的遗传代谢性疾病组，由于广泛的基因型 - 表型异质性，诊断通常具有挑战性。MD是由核或线粒体基因组中的突变引起的，在核或线粒体基因组中，致病性线粒体变体通常是杂质的，通常在血液中的等位基因分数低于受影响的组织。现在可以使用整个基因组测序（WGS）轻松分析两个基因组，但是大多数核变体检测方法无法检测到线粒体基因组中低质质变体。我们开发了一种生物信息学管道，用于从WGS数据中检测，注释和解释杂质单核苷酸变体和插入/缺失变体。我们优化了从高线粒体DNA测序深度（> 3000 x）中准确检测的变体，这些变异是通过WGS从13个对照细胞系重复，10例患者和2,570个健康对照组中获得的血液获得的。MITH可以检测致病性线粒体变体，异质性范围从<1％到100％。通过广泛的变体注释，MITH可以轻松解释线粒体变体，并且可以将其纳入现有的诊断WGS管道中。WGS与MITH结合使用可以简化MD的诊断途径，避免侵入性组织活检，并提高线粒体疾病的诊断率以及线粒体功能受损引起的其他疾病。
一个基于生成的邻里的深度自动编码器，用于强大的不平衡分类
摘要 - 深度学习模型最近在许多分类任务上表现出色。深度神经网络的出色表现取决于大量的训练数据，同时必须具有相等的类别分布才能有效。但是，在大多数现实世界中，标记的数据可能受到类别之间高不平衡比率的限制，因此，大多数分类算法的学习过程受到不利影响，从而导致预测和性能较低。三种主要方法解决了不平衡学习的问题，即数据级，算法级别和混合方法，这些方法结合了上述两种方法。数据生成方法通常基于生成的对抗网络，这些网络需要大量的数据，而模型级别的方法需要广泛的领域专家知识来制定学习目标，从而在没有此类知识的情况下对用户访问较差。此外，这些方法中的绝大多数被设计和应用于成像应用，更少的时间序列，并且对它们都极为罕见。为了解决上述问题，我们介绍了Genda，Genda是一种基于生成邻域的Deep AutoCoder，它在设计方面既简单又有效，并且可以成功地应用于图像和时间序列数据。genda基于学习潜在
国际计划是一个基于权利的发展和人道主义组织，为所有儿童努力改善生活。我们独立于政府
国际计划是一个基于权利的发展和人道主义组织，为所有儿童努力改善生活。我们独立于政府，没有政治或宗教信仰。我们的目的是努力争取一个促进女孩权利和平等的公正世界。我们已经为儿童建立强大的伙伴关系已有80多年了，现在活跃于70多个国家。我们的全球战略特别关注女孩，因为它们通常是最边缘化的，最常见的是留下的。我们致力于雄心勃勃的目标，即在5年内到达1亿女孩，以确保他们可以学习，领导，决定和繁荣。这是我们实现可持续发展目标的贡献，尤其是性别平等的目标。我们的组织正在自我改变，以应对我们工作的任何地方都有巨大的挑战。我们需要大胆，前瞻性和创新的个人来领导我们的国家行动，推动变革并提供结果，使我们能够达到1亿女孩的目标。Plan International's programs in Ethiopia focus on Child Protection, Education, Water, Sanitation and Hygiene (WASH), Food and Economic Security, Humanitarian Response and Resilience Building that we implement in Amhara, Oromia, Tigray, Southern Nations, Nationalities and Peoples' (SNNP), Gambella, Afar and Benishangul-Gumuz Regional States and Addis Ababa City Administration.共有的，性别和残疾问题在所有计划中也被整合和主流。强制性要求：埃塞俄比亚国际计划邀请国际竞标者进行采购咨询服务，以制定国家战略计划，该计划涵盖了2024年7月1日至2029年6月30日。
串联和整个基因组重复的蜘蛛soneobox基因库的演变
基因复制产生新的遗传物质，可以有助于基因调节网络和表型的演变。重复的基因可以对祖先函数和/或新功能性进行下功能化，以实现新功能。我们以前发现在芳基肺化合物的祖先，包括蜘蛛和蝎子在内的谱系中有整个基因组重复（WGD），但不包括螨虫，tick虫和收割机等其他蛛网。许多重复的同源基因（包括两个HOX簇）在蜘蛛中证明了这一WGD。然而，目前尚不清楚哪些同源副校友由WGD与诸如串联杜普尔（Tandem du Plications）等小规模事件相比。理解这是确定WGD对蛛网基因组evo lution的贡献的关键。在这里，我们表征了重复的同源基因在八个染色体级蜘蛛基因组中的分布。我们发现，蜘蛛中大多数重复的同源基因与WGD的起源一致。我们还发现了所有八种物种中的两个保守同源基因簇的副本，包括HOX，NK，HRO，IRX和正弦簇。一致地，我们观察到每个集群的一个副本是根据基因含量和组织而退化的，而另一个群体则更加完整。专注于NK群集，我们发现了与Har Vestman phalangium opilio中的单拷贝直系同源物相比，蜘蛛parasteatoda tepidariorum中重复的NK基因之间调节性亚功能的证据。我们的研究提供了对蜘蛛进化过程中多种模式对同源物基因曲目的相对贡献的新见解和NK基因的功能。
141个基于PBMC的癌症疫苗，由...
抽象背景缺乏肿瘤浸润的T淋巴细胞和并发的T细胞功能障碍已被确定为胶质母细胞瘤（GBM）免疫疗法耐药性的主要因素。在肿瘤微环境（TME）中上调CXCL10是一种有希望的免疫治疗方法，它可能会增加肿瘤浸润的T细胞并增强T细胞活性，但缺乏有效的递送方法。方法中，用编码CXCL10，NRF2（抗凋亡基因）和铁蛋白重链（FTH）报告基因的重组遗类病毒（MSC）转导间充质干细胞（MSC），以提高其CXCL10分泌，TME的存活率和MRI的可及性。使用FTH-MRI引导，将这些细胞注入小鼠的原位GL261和CT2A GBM的肿瘤周围。组合疗法还针对CT2A GBMS进行了由CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植以及免疫检查点阻滞（ICB）的组合。此后，进行了体内和序列MRI，生存分析和组织学检查以评估治疗方法的功效和机制。结果CXCL10-NRF2-FTH-MSC表现出增强的T淋巴细胞募集，氧化应激耐受性和铁的积累。在体内FTH-MRI指导和监测下，CXCL10-NRF2- FTH-MSC的周围移植明显抑制了C57BL6小鼠中的原位原位GL261和CT2A肿瘤的生长，并延长了动物存活。仅凭ICB没有任何治疗影响，但与单独移植相比，CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植与ICB结合了CT2A GBM的抗癌作用增强。组织学表明，周围注射的CXCL10-NRF2-FTH-MSC在TME中存活更长，增加了CXCL10的产生，并最终通过增加CD8 + T细胞，Interferon-γ +细胞毒性毒性细胞（CTLS）（CTLS），GZMB + CTLS和cTLS redc and redc and redc and redc and thec and the cd8 + tme重塑了TME。 （Tregs），耗尽的CD8 +和耗尽的CD4 + T细胞。结论MRI引导的CXCL10和NRF2过表达的MSC可以通过振兴TME内的T淋巴细胞来显着限制GBM的生长。CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植和ICB治疗的结合应用提供了一种潜在的有效治疗GBM方法。
一个基于空间状态的Omni方向碰撞警告...
Josie Fullerton在格拉斯哥大学获得了神经科学和生物医学科学MRE的理学学士学位。然后，她在Strathclyde大学完成了博士学位。凯特琳·科斯格罗夫（Caitlin Cosgrove）毕业于格拉斯哥大学（University of Glasgow），并获得了人类生物学的理学学士学位（荣誉）。她现在正处于英国心脏基金会（BHF）资助的博士学位计划的MRES轮换年中，她希望在此期间进行与细胞外囊泡（EV）衍生的缺血性中风中的MicroRNA有关的进一步研究。丽贝卡·鲁尼（Rebecca Rooney）是由BHF资助的格拉斯哥大学心血管科学的最后一年博士学位候选人，他调查了缺血性中风后电动汽车的作用。Lorraine的工作在英国格拉斯哥大学的心血管和医学科学研究所拥有一支研究团队。他们正在确定在缺血性中风的情况下利用装有治疗货物的电动汽车的潜力。她从Strathclyde大学获得了心血管药理学博士学位，并且已经是PI 15年了。
评估HIFI长读取测序与整个基因组Bisulfite测序和甲基化史诗般的Beadchip阵列：利用DNA
DNA甲基化是最丰富，最广泛研究的表观遗传修饰之一，在各种生物学过程中起着至关重要的作用，例如发育，癌症，衰老和复杂疾病。在癌症基因组图集（TCGA）等大型队列研究中，Illumina阵列已被广泛用作高通量筛查的经典平台。但是，这种类型的阵列覆盖了人类基因组中的CpG位点的3％。最新一代的DNA测序技术以PACBIO HIFI系统为例，具有产生长序列读数的独特能力，最高为25千碱基。太平洋生物科学（PACBIO）的最新进步致力于提高每碱基准确性和检测DNA修饰的能力。在这项研究中，我们使用DNA甲基化标准评估了PACBIO HIFI测序的性能。由人DNA在CpG部位酶甲基化的DNA标准和未甲基化的人DNA源自HCT116 DKO细胞系。1 ug。样品被测序为约8倍覆盖范围。DNA甲基化数据，并使用PB-CPG-Tools从BAM文件中提取甲基化值。然后，我们比较了从PACBIO HIFI测序获得的结果与由史诗阵列和整个基因组亚硫酸盐测序（WGB）产生的结果。我们发现WGB和PACBIO HIFI天然DNA甲基化调用表现出很高的一致性，表现优于史诗般的阵列，这两种史诗阵列都与甲基化标准和报道的CPG数量一致。使用甲基化的标准样品，HIFI数据报告约有85％的CpG位点的甲基化比大于90％，平均基因组宽93％。同样，WGBS数据显示了约85％的CpG位点的甲基化比大于90％，平均基因组宽95％。相比之下，Epic阵列仅报告40％的CpG位点的甲基化比大于90％，而整个基因组中平均为87％。这些结果表明，HIFI长读取测序可以准确检测到接近100％甲基化的区域的DNA甲基化信号。我们的研究提供了对检测DNA甲基化模式的PACBIO HIFI测序表现的见解及其作为史诗阵列的替代方案的潜力。这项研究的发现说明了如何将DNA甲基化标准用作评估DNA甲基化调用模型的基础真实参考。
结合了来自人类和非人类来源的整个基因组测序数据：解决李斯特菌单核细胞增生疫苗爆发
摘要：单核细胞增生李斯特菌（LM）本质上是普遍存在的，并以其在生产过程中污染食物的能力而闻名。自2019年以来，荷兰已使用了对流行病学数据补充的食物和人分离株的整个基因组序列的实时监测，以提高（活跃）群集的源源的速度和成功率。在2019年1月至2023年5月之间进行了4至19例人类病例的九个群集。鱼类生产地点通常与李斯特菌病的爆发有关（六个簇），尽管其他类型的食品业务可能会面临类似的LM问题，因为生产过程和程序决定了风险。结果表明，食物样品中低水平的LM仍然可以与疾病有关。因此，对一群案件的调查和预防原则的部署有助于专注于安全食品并防止进一步的案件。食品业务中环境监测的良好做法可以尽早发现食品安全的潜在问题，并帮助食品企业采取适当的措施，例如清洁以防止LM再生长，从而未来爆发。
整个基因组宏基因组学作为益生菌分析的工具
许多可用于消费者的饮食产品，例如饮食补充剂，含有据称赋予人类健康益处的活微生物。有关于商业益生菌标签差异的报道，其中物种经常被错误分类或不存在，以及标签上未列出的微生物污染。这项研究的目的是更好地了解益生菌产品的质量，其标签的准确性以及使用整个基因组测序（WGS）宏基因组学鉴定潜在污染物和低水平成分的能力。在这项研究中，DNA从123种益生菌产物中纯化，并使用Illumina Miseq平台进行了元基因组测序。生成的序列用于鉴定具有基于新型内部K-MER数据库的独特物种特异性特异性特异性特异性特异性特异性标志的微生物成分。并行，使用培养依赖性方法，将产物的微生物含量生长用于单个集菌分离，然后使用WGS创建有益微生物的基因组序列数据库。此外，使用抗性基因识别剂和毒力发现者生物信息学工具来识别抗生素耐药性和毒力因子基因的存在。宏基因组方法中的一个挑战是在存在大量有意添加的物种（如乳杆菌和双叶杆菌）的情况下，以较少的数量（成分，污染物和病原体）来检测微生物。这些研究将使消费者可用的实时微生物补充剂的内容有更好的了解，并提供一种分析途径来检测低量的有害病原体。避免了这两种方法：使用特定的噬菌体和/或纯化的噬菌体赖氨酸来减少产品的本地微生物，以改善对低水平微生物成分的检测并使用靶标的物质测序。