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World File Search System二聚化
LOXO-435 (LY3866288) - 礼来肿瘤学管道数据库
靶标成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 3 (FGFR3) 是高度保守的 FGFR 跨膜受体家族的成员。1-3 有四种 FGF 受体，FGFR1-4，每种受体由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。2,3 细胞外结构域与 FGF 家族配体高亲和力成员结合后诱导的受体二聚化导致细胞内结构域磷酸化和磷脂酶 Cγ、PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK 和 STAT 通路激活，在多种生物和发育过程中发挥关键作用。 1,3,4 FGFR3 异常在各种肿瘤类型中都起着致癌基因的作用，在 15% 至 20% 的晚期膀胱尿路上皮癌、约 15% 的子宫癌肉瘤、约 5% 的子宫内膜癌中均有发现，在其他实体肿瘤恶性肿瘤中出现的频率较低 (<5%)。2,3,5,6 激活 FGFR3 的改变多种多样，包括点突变、融合、扩增和过表达。1-4 FGFR3 失调会促进肿瘤发生和肿瘤细胞增殖、迁移和存活。1-4,7 抑制致癌 FGFR3 对晚期尿路上皮癌患者有临床益处；然而，目前批准的非针对 FGFR3 的 FGFR 靶向疗法疗效有限、剂量限制性脱靶毒性和易产生耐药突变。6,8
用双标记的自我快速，全细胞DNA-Paint成像...
1。Schnitzbauer，J。等。用DNA-Paint的超分辨率显微镜。nat。原始。12.6，1198-1228（2017）。 2。 Reinhardt，S。C.等。 Ångström-分辨率荧光显微镜。 自然617.7962，711-716（2023）。 3。 Jungmann，R。等。 用DNA-Paint和Exchange-Paint多路复用3D细胞超分辨率成像。 nat。 方法11.3，313-318（2014）。 4。 Auer，A。 使用基于FRET的探针快速，无背景的DNA绘制成像。 纳米lett。 17.10，6428-6434（2017）。 5。 Chung，K。K.等。 荧光DNA-Paint，可更快，低背景超分辨率成像。 nat。 方法19.5，554-559（2022）。 6。 Knemeyer，J。P。等。 基于染料二聚化的自淬灭DNA探针，用于鉴定分枝杆菌。 int。 J. Environ。 肛门。 化学。 85，625-637（2005）。 7。 Kessler，L。F.等。 自淬灭的荧光团二聚体，用于DNA涂料和st型显微镜。 angew。 化学。 int。 ed。 Engl。 E202307538（2023）。 8。 Bollmann，S。等。 有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。 物理。 化学。 化学。 物理。 13.28，12874-12882（2011）。 9。 nat。 10。 nat。12.6，1198-1228（2017）。2。Reinhardt，S。C.等。Ångström-分辨率荧光显微镜。自然617.7962，711-716（2023）。3。Jungmann，R。等。 用DNA-Paint和Exchange-Paint多路复用3D细胞超分辨率成像。 nat。 方法11.3，313-318（2014）。 4。 Auer，A。 使用基于FRET的探针快速，无背景的DNA绘制成像。 纳米lett。 17.10，6428-6434（2017）。 5。 Chung，K。K.等。 荧光DNA-Paint，可更快，低背景超分辨率成像。 nat。 方法19.5，554-559（2022）。 6。 Knemeyer，J。P。等。 基于染料二聚化的自淬灭DNA探针，用于鉴定分枝杆菌。 int。 J. Environ。 肛门。 化学。 85，625-637（2005）。 7。 Kessler，L。F.等。 自淬灭的荧光团二聚体，用于DNA涂料和st型显微镜。 angew。 化学。 int。 ed。 Engl。 E202307538（2023）。 8。 Bollmann，S。等。 有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。 物理。 化学。 化学。 物理。 13.28，12874-12882（2011）。 9。 nat。 10。 nat。Jungmann，R。等。用DNA-Paint和Exchange-Paint多路复用3D细胞超分辨率成像。nat。方法11.3，313-318（2014）。4。Auer，A。使用基于FRET的探针快速，无背景的DNA绘制成像。纳米lett。17.10，6428-6434（2017）。5。Chung，K。K.等。 荧光DNA-Paint，可更快，低背景超分辨率成像。 nat。 方法19.5，554-559（2022）。 6。 Knemeyer，J。P。等。 基于染料二聚化的自淬灭DNA探针，用于鉴定分枝杆菌。 int。 J. Environ。 肛门。 化学。 85，625-637（2005）。 7。 Kessler，L。F.等。 自淬灭的荧光团二聚体，用于DNA涂料和st型显微镜。 angew。 化学。 int。 ed。 Engl。 E202307538（2023）。 8。 Bollmann，S。等。 有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。 物理。 化学。 化学。 物理。 13.28，12874-12882（2011）。 9。 nat。 10。 nat。Chung，K。K.等。荧光DNA-Paint，可更快，低背景超分辨率成像。nat。方法19.5，554-559（2022）。6。Knemeyer，J。P。等。基于染料二聚化的自淬灭DNA探针，用于鉴定分枝杆菌。int。J. Environ。肛门。化学。85，625-637（2005）。 7。 Kessler，L。F.等。 自淬灭的荧光团二聚体，用于DNA涂料和st型显微镜。 angew。 化学。 int。 ed。 Engl。 E202307538（2023）。 8。 Bollmann，S。等。 有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。 物理。 化学。 化学。 物理。 13.28，12874-12882（2011）。 9。 nat。 10。 nat。85，625-637（2005）。7。Kessler，L。F.等。 自淬灭的荧光团二聚体，用于DNA涂料和st型显微镜。 angew。 化学。 int。 ed。 Engl。 E202307538（2023）。 8。 Bollmann，S。等。 有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。 物理。 化学。 化学。 物理。 13.28，12874-12882（2011）。 9。 nat。 10。 nat。Kessler，L。F.等。自淬灭的荧光团二聚体，用于DNA涂料和st型显微镜。angew。化学。int。ed。Engl。 E202307538（2023）。 8。 Bollmann，S。等。 有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。 物理。 化学。 化学。 物理。 13.28，12874-12882（2011）。 9。 nat。 10。 nat。Engl。E202307538（2023）。 8。 Bollmann，S。等。 有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。 物理。 化学。 化学。 物理。 13.28，12874-12882（2011）。 9。 nat。 10。 nat。E202307538（2023）。8。Bollmann，S。等。有机荧光团的二聚体形成在变性条件下报告了生物分子动力学。物理。化学。化学。物理。13.28，12874-12882（2011）。9。nat。10。nat。Mortensen，K。I.，Churchman，L。S.，Spudich，J.A.和Flyvbjerg，H。单分子跟踪和超分辨率显微镜的优化定位分析。方法，7.5，377-381（2010）。Helmerich，D。A.等。 照片处理指纹分析绕过10 nm的分辨率障碍。 方法19.8，986-994（2022）。 11。 Huisken，J。等。 通过选择性平面照明显微镜在实时胚胎深处的光学切片。 科学305.5686，1007-1009（2004）。Helmerich，D。A.等。照片处理指纹分析绕过10 nm的分辨率障碍。方法19.8，986-994（2022）。11。Huisken，J。等。通过选择性平面照明显微镜在实时胚胎深处的光学切片。科学305.5686，1007-1009（2004）。
利用连续 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对神经元蛋白进行双链标记和操作
CRISPR/Cas9 介导的基因敲入方法能够标记单个内源性蛋白质，从而如实地确定它们在细胞中的时空分布。然而，由于编辑事件之间存在串扰，因此在神经元中可靠地多路复用基因敲入事件仍然具有挑战性。为了克服这个问题，我们开发了条件性激活基因敲入表达 (CAKE)，从而实现高效、灵活和准确的多路复用基因组编辑。为了减少串扰，CAKE 基于顺序重组酶驱动的向导 RNA (gRNA) 表达来控制每个供体序列的基因组整合时间。我们表明，CAKE 广泛应用于大鼠神经元，以共标记各种内源性蛋白质，包括细胞骨架蛋白、突触支架、离子通道和神经递质受体亚基。为了充分利用 CAKE，我们使用超分辨率显微镜解决了内源性突触蛋白的纳米级共分布，表明它们的共组织与突触大小相关。最后，我们引入了可诱导二聚化模块，可精确控制活神经元中的突触受体动力学。这些实验凸显了 CAKE 揭示新生物学见解的潜力。总而言之，CAKE 是一种多功能的多重蛋白质标记方法，可以检测、定位和操纵神经元中的内源性蛋白质。
Li8HN Eleptrides中的超导性 su（3）扭曲的梯度流强耦合无... 涉及甲基汞脱甲基化和汞减少的微生物在浴样中广泛分布和活性 第4章文化保存和存储方法 涉及两场竞争的网络图案的主要手稿... 从免疫视图中重新访问代谢综合征的免疫代谢基础 宏基因组探测全球海洋基因组的分类和代谢基础的地图集 Affiliations: Corresponding Author picln调节植物中的替代剪接和光/温度响应 支持信息 - 数字CSIC fenton样降解增强亚甲基蓝色染料，磁性加热
在电气方面发现了超导性，其中部分电子位于晶格间隙中，标记为间质阴离子电子（IAES），引入了一个不同类别，称为电气超级电源。了解IAE在电子音波耦合（EPC）中的作用对于电气超导体的发展至关重要。在这项研究中，我们证明了IAES的净电荷增加可增强12 li 8 H N（n = 4-7）电气的EPC，表现出立方/四方对称性和不同的IAES拓扑。第一原理计算显示EPC常数与IAE的净电荷几乎线性上升。这种增加源于IAES对LI 2 P电子的激发效应及其在库珀对形成中的协作参与，这是由Li衍生的低/中频声子促进的。在PM -3 m Li 8 H 4中明显说明了这种机制，其T C为40.3 K，其中Li原子表现出压缩和拉伸振动，诱导IAES二聚化和最强的局部EPC相互作用。相反，Li 8 H N电气中的氢原子主要调节IAE的净电荷和拓扑。我们的发现对电气超导体的发展具有显着意义。
诊断和治疗建议
摘要：胶质母细胞瘤（GB）病例的数量每年都在增加，目前可用的疗法仍然无效。一种用于GB治疗的前瞻性抗原是EGFRVIII，EGFRVIII是一种EGFR缺失突变体，该突变体包含一个独特的表位，该表位是由CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法中使用的L8A4抗体识别的。在这项研究中，我们观察到L8A4与副酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的伴随使用不会阻碍L8A4与Egfrviii之间的相互作用。此外，在这种情况下，形成的二聚体的稳定会导致表位增加。与野生型EGFR不同，位置16（C16）处的自由半胱氨酸在EGFRVIII单体的细胞外结构中暴露，从而导致L8A4-EGFRVIII互相互作用的L8A4-EGFRVIII互相互作用的区域中的共价二聚体形成。在对可能参与共价均二聚化的半胱氨酸分析后，我们制备了含有EGFRVIII的含有半胱氨酸 - serine取代的构建体。我们发现，EGFRVIII的细胞外部分在EGFRVIII单体和二聚体内的二硫桥形成中具有可塑性，这是由于C16以外的其他半胱氨酸的参与。我们的结果表明，无论半胱氨酸桥接结构如何，EGFRVIII特异性L8A4抗体都识别EGFRVIII单体和共价二聚体。总结基于L8A4抗体的免疫疗法，包括与TKI的CAR-T相结合，可以增加抗GB治疗成功的机会。
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。
1,25（OH）2-3- EPI-VITAMIN D3，一种天然的维生素D3的生理代谢物：其合成，生物学活性和晶体结构，其受体
从位置B更改为其非对映异构体a。尚未确定负责C3-二聚化的酶为当前日期。它也由Reddy等人提出。该途径可用于通过C-24氧化抗活化的代谢产物[18]在胆汁酸代谢中表征良好的现象，在胆汁酸代谢中，该反应被胆汁酸羟基甾体脱氢酶催化[27]。该途径在类固醇激素（如雄激素）的激活和/或灭活中也起着主要作用[28]。尽管结合亲和力低于钙三醇，但1 A，25（OH）2 -3- EPI-D 3仅在产生的特定组织中才具有显着的生物学活性[29]。1 A，25（OH）2 -3-EPI-D 3化合物的转录响应在不同组织中的不同VDR-指导基因的不同。例如，它显示骨钙素基因和较低的HL60分化[30]的激活较低，但在1 A，25（OH）2 D 3具有抑制角质形成细胞的细胞增殖[19]和抑制甲状腺功能旁分泌的甲状旁腺副细胞[25]时，几乎具有等值的活性。这些与其低钙化活性相关的体外特性[31,32]为该化合物分配了潜在的治疗兴趣。要进一步揭露1 A，25（OH）2 -3-EPI-D 3 /HVDR-LBD综合的结构机制和结构 - 活性关系，我们描述了一种更有效的合成途径，以合成1 A，25（OH）2 -3-EPI-D 3，其中一些具有其体外生物学和与HVDR的体外生物学和晶体结构的合成。
大脑通讯 AIN 通讯
树突棘中肌动蛋白细胞骨架动力学的调节对于学习和记忆形成至关重要。因此，肌动蛋白细胞骨架通路缺陷是多种脑部疾病（包括阿尔茨海默病）的生物学特征。本文，我们描述了一种由环化酶相关蛋白 2 控制的新型突触机制，该蛋白是结构可塑性现象所必需的，在阿尔茨海默病中完全被破坏。我们报告称，通过其 Cys 32 形成环化酶相关蛋白 2 二聚体对于环化酶相关蛋白 2 与辅酶蛋白结合以及肌动蛋白周转非常重要。Cys 32 依赖性环化酶相关蛋白 2 同源二聚化和与辅酶蛋白的结合由长期增强作用触发，并且是长期增强诱导的辅酶蛋白易位到棘突、棘突重塑和突触传递增强所必需的。这种机制在阿尔茨海默病患者和 APP/PS1 小鼠的海马中特别受到影响，但在额上回中没有受到影响，其中环化酶相关蛋白 2 下调，环化酶相关蛋白 2 二聚体突触水平降低。值得注意的是，阿尔茨海默病患者的脑脊液中环化酶相关蛋白 2 水平显著升高，但在额颞叶痴呆患者中没有升高。在阿尔茨海默病海马中，cofilin 与环化酶相关蛋白 2 二聚体/单体的关联发生改变，并且 cofilin 在脊柱中异常定位。总之，这些结果为阿尔茨海默病中存在缺陷的结构可塑性机制提供了新的见解。
小分子诱导的ERBB4激活以治疗心力衰竭
心力衰竭是一种常见的致命疾病，需要新的治疗方法。Neuregulin-1（NRG1）/红细胞性白血病病毒癌基因同源物4（ERBB4）途径是一个有趣的靶标，因为其心脏保护作用。重组NRG1的治疗用途很困难，因为它需要静脉内给药，并且对ERBB4受体是非选择性的。此外，通常认为受体二聚体的小分子激动剂的发展是具有挑战性的。在这里，我们假设小分子诱导的ERBB4激活是可行的，可以预防心肌细胞死亡和纤维化。为此，我们筛选了10,240种化合物，以诱导ERBB4均二聚化的能力。我们鉴定了一系列的8种结构相似化合物（称为EF-1 - EF-8），该化合物浓度依赖于诱导的ERBB4二聚体，而EF-1是最有效的。ef-1在培养的心肌细胞和培养的人类心脏成纤维细胞中培养的心肌细胞和胶原蛋白产生中的ERBB4依赖性方式和肥大降低。ef-1还抑制了血管紧张素II（AngII）诱导的野生型小鼠的心肌纤维化，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。此外，在用阿霉素（DOX）治疗的野生型小鼠中，EF-1降低了肌钙蛋白释放，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。最后，EF-1改善了心肌梗塞小鼠模型（MI）的心脏功能。总而言之，我们表明，小分子诱导的ERBB4激活是可能的，在心脏中显示抗纤维化和心肌细胞保护作用。这项研究可能是开发小分子ERBB4激动剂作为治疗心力衰竭的新型药物的开始。
分枝杆菌NDH-2的结构结合到2-Mercapto- ...
新西兰奥塔哥大学。4。澳大利亚昆士兰州技术大学生物医学科学学院。5。加拿大多伦多大学医学生物物理学系。摘要分枝杆菌II型NADH脱氢酶（NDH-2）是一个有前途的药物靶标，因为它在结核分枝杆菌和其他病原体中的能量代谢中具有核心作用，并且因为缺乏已知的哺乳动物同种同源物。然而，缺乏有关酶如何结合抑制剂的结构信息，使铅化合物具有挑战性。我们使用电子冷冻显微镜（Cryo-EM）来确定来自Smegmatis分枝杆菌的NDH-2的结构，Smegmatis是单独的结核分枝杆菌呼吸的快速增长的非疾病模型，无论是单独的还是与2- cercapto-quinazolinone抑制剂的复杂性。该结构表明，活性分枝杆菌NDH-2是二聚体的，其二聚化界面通过其他细菌属在NDH-2中未发现的延长的C末端A螺旋稳定。二聚体中单体的排列与其他原核NDH-2二聚体所描述的排列不同，而不是由NDH-2在真核生物中形成的二聚体。在甲氨酸酮结合部位中2-羟基硝基唑酮的密度密度表明，抑制剂通过与黄素腺嘌呤二核苷酸辅助因子直接相互作用来阻止甲喹酮的降低。 这些结果揭示了NDH-2的结构元素，可用于设计分枝杆菌酶的特定抑制剂。密度表明，抑制剂通过与黄素腺嘌呤二核苷酸辅助因子直接相互作用来阻止甲喹酮的降低。这些结果揭示了NDH-2的结构元素，可用于设计分枝杆菌酶的特定抑制剂。