XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System二聚化
Cas9和雷帕霉素诱导的CRE重组酶的本构表达促进了Berghei疟原虫中的条件基因组编辑
疟疾是由疟原虫属的原生动物寄生虫引起的，并且仍然是全球健康问题。寄生虫具有高度适应的生命周期，其中包括脊椎动物宿主中的连续无性复制和蚊子载体围绕中的性成熟。寄生虫的遗传操纵对破译疟原虫基因功能的功能具有重要作用。常规的反向遗传工具不能用于研究无性血液阶段的基本基因，从而需要制定条件策略。在各种此类策略中，雷帕霉素可诱导的可二聚化CRE（DICRE）重组酶系统是一种有条件地编辑人类感染的恶性疟原虫和啮齿动物疟疾模型寄生虫寄生虫P. Berghei的强大方法。我们先前生成了表达二甲虫的berghei线，并通过有条件地删除了几个必不可少的无性阶段基因来验证它，从而揭示了它们在孢子虫中的重要作用。另一个有效的工具是CRISPR/CAS9技术，该技术已启用了具有更高精度和特异性的目标基因组编辑，并且在疟原虫属中具有大量先进的基因组工程。在这里，我们通过在寄生虫中整合了Dicre盒和荧光标记来开发新的Berghei寄生虫线，以组成表达Cas9。由于CRISPR/CAS9和DICRE的双重整合，这些新系列允许同时进行无与伦比的基因修饰和条件调节。为了说明这种新工具的多功能性，我们有条件地淘汰了编码贝尔格（P. Berghei）类似claudin的apicomplexan微米蛋白（夹具）的基本基因，并确认了夹具在侵入红细胞细胞中的作用。
用于热电薄膜的高浓缩半导体单壁碳纳米管的溶液相 p 型掺杂
单壁碳纳米管 (SWCNT) 具有可调的光电特性和高载流子迁移率，是下一代能量收集技术（包括热电发电机）的理想材料。控制这些独特的 1D 纳米材料中的费米能级通常由 SWCNT 与电子或空穴接受物质之间的电荷转移相互作用实现。掺杂 SWCNT 网络的传统方法通常涉及将分子氧化还原掺杂剂物质扩散到固态薄膜中，但溶液相掺杂可能为载流子传输、可扩展性和稳定性提供新途径和/或好处。在这里，我们开发了使用 p 型电荷转移掺杂剂 F 4 TCNQ 对聚合物包裹的高浓缩半导体 SWCNT 进行溶液相掺杂的方法。这使得掺杂的 SWCNT 墨水可以铸成薄膜，而无需额外的沉积后掺杂处理。我们证明在 SWCNT 分散过程的不同阶段引入掺杂剂会影响最终的热电性能，并观察到掺杂剂改变了聚合物对半导体和金属 SWCNT 的选择性。与致密的半导体聚合物薄膜相比，溶液相掺杂通常会导致形态破坏和 TE 性能比固态掺杂更差，而溶液掺杂的 s-SWCNT 薄膜的性能与固态掺杂的薄膜相似。有趣的是，我们的结果还表明，溶液相 F 4 TCNQ 掺杂会导致固态薄膜中完全电离和二聚化的 F 4 TCNQ 阴离子，而在沉积后掺杂 F 4 TCNQ 的薄膜中则不会观察到这种情况。我们的研究结果为将溶液相掺杂应用于可能需要高通量沉积技术的广泛高性能基于 SWCNT 的热电材料和设备提供了一个框架。
抗 KIT 单克隆抗体 CDX‐0159 在健康志愿者研究中诱导了深远而持久的肥大细胞抑制
图 1 CDX-0159 抑制 SCF 依赖性 KIT 活化和 MC 脱粒。（A）CDX-0159 与纯化的人类 KIT 胞外结构域 (huKIT-ECD) 和由膜近端二聚化结构域 Ig4 和 Ig5 (huKIT-D4D5) 组成的片段结合，效力难以区分。纯化的 KIT 蛋白固定在 ELISA 板中，然后用 CDX-0159 滴定。（B）流式细胞术证明与表达 KIT 的 M-07e 细胞结合，EC50 值为 153 ± 22 pM (C)。CDX-0159 完全阻断 10 nM 荧光标记的 SCF 与 M-07e 细胞的结合，效力为 118 ± 6 pM。 (D) 结果表明，CDX-0159 和 KIT 靶向 TKI 伊马替尼、培昔达替尼和阿伐普替尼可抑制表达人类 KIT 的 CHO 细胞中 SCF 依赖性 KIT 酪氨酸磷酸化。(E) CDX-0159 抑制 M-07E 细胞的 SCF 依赖性增殖的效果比伊马替尼更强。(F) 通过添加 100 ng/mL SCF，IgE 依赖性 MC 脱粒（以 β -己糖胺酶释放为衡量标准）显著增强。CDX-0159 完全抑制 SCF 依赖性 β -己糖胺酶释放。(G) CDX-0159 中的 Fc 沉默突变可消除 Fc γ R 依赖性 MC 活化。在用 IFN γ 预先处理上调 Fc γ RI 的 MC 中，CDX-0158 而非 CDX-0159 诱导 MC β-己糖胺酶释放。交联 IgE (xl-IgE) 加 SCF 用作阳性对照。(H) CDX-0159 不会引起可测量的 ADCC。使用报告分析法，使用具有 NFAT-荧光素酶报告元件的 Jurkat 细胞（受 Fc γ RIII 控制）作为效应细胞，使用 M-07e 作为靶细胞，Fc 沉默突变消除了用 CDX-0158 观察到的 ADCC。所有实验至少进行了 3 次独立时间。显示平均值和 SEM
一种新型遗传病、幼年型粒单核细胞白血病和骨髓增生性肿瘤中的 SH2B3 变异
造血是人类生命周期中不断发展的高度动态过程。胎儿期和围产期是特殊的生理变化和进化时期。在这些发育阶段，体质性遗传条件可能导致维持和分化干细胞和祖细胞的有效调节剂失衡，从而导致新生儿和幼儿出现特定的血液学表型。一个突出的例子是唐氏综合征，其 21 三体性介导的胎儿造血紊乱。大约 10% 的唐氏综合征新生儿出现暂时性异常骨髓造血，其特征是外周血原始细胞增多和转录因子 GATA1 的特异性体细胞突变。1 虽然 10% 至 20% 的病例在出生后 4 年内转变为全面性白血病，但大多数病例无需治疗即可痊愈。另一种常见的发育障碍是努南综合征，该综合征由 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的种系致病变异引起，可在出生后头几个月表现为暂时性骨髓增生性疾病 (MPD)。大多数努南综合征患者携带 PTPN11 种系突变。2 尽管唐氏综合征中暂时性异常髓系生成的突变情况至少已得到部分阐明，但努南综合征相关 MPD 的机制仍然很大程度上不清楚。Perez-Garcia 等人 3 和 Blombery 等人 4 报道了另一种暂时性 MPD，发生在 SH2B3 基因双等位基因种系突变的患者出生后不久。 SH2B3 编码淋巴细胞衔接子 LNK（也称为 SH2B3），是 SH2B 衔接子蛋白家族的成员，该家族还包括 APS（SH2B2）和 SH2B（SH2B1）（图 1）。SH2B 蛋白具有共同的结构，即 N 端二聚化结构域、中央 pleckstrin 同源性 (PH) 结构域和 C 端 Src 同源性
氧化还原生物学
饮食原腺苷（PAC）消费量与结直肠癌（CRC）的风险降低有关。在包括CRC在内的人类癌症中，表皮生长因子（EGF）受体（EGFR）信号通路的失调频率很高。我们先前表明六聚体PAC（十六进制）在人CRC细胞中发挥抗增殖和凋亡作用。这项工作是否可以通过调节EGFR途径的能力发挥抗CRC效应。在增殖的CACO-2细胞中，十六进制的作用抑制了EGF诱导的EGFR二聚化和NADPH氧化酶依赖性磷酸化，在Tyr 1068时磷酸化，降低了EGFR在脂质筏上的位置，并抑制了促促进性和抗磷酸和抗蛋白质路线的下部激活RAF/MEK/ERK1/2和PI3K/AKT。在不存在和存在EGF的情况下， HEX还促进了EGFR的内在化。 虽然HEX在Tyr 1068时降低了EGFR磷酸化，但EGFR Tyr 1045磷酸化增加了。 后者为泛素连接酶C-CBL提供了一个对接位点，并通过溶酶体促进EGFR降解。 重要的是，HEX与靶向EGFR的化学治疗药物Erlotinib协同作用，均以降低EGFR磷酸化和抑制细胞生长的能力。 因此，饮食PAC可以通过通过氧化还原和非雷多斯调节的机制调节EGFR促进性信号通路来发挥抗CRC作用。 此外，十六进制还可以增强以EGFR为目标的药物的作用。HEX还促进了EGFR的内在化。虽然HEX在Tyr 1068时降低了EGFR磷酸化，但EGFR Tyr 1045磷酸化增加了。后者为泛素连接酶C-CBL提供了一个对接位点，并通过溶酶体促进EGFR降解。重要的是，HEX与靶向EGFR的化学治疗药物Erlotinib协同作用，均以降低EGFR磷酸化和抑制细胞生长的能力。因此，饮食PAC可以通过通过氧化还原和非雷多斯调节的机制调节EGFR促进性信号通路来发挥抗CRC作用。此外，十六进制还可以增强以EGFR为目标的药物的作用。
阿米凡他单抗治疗转移性非小细胞肺癌
摘要：Amivantamab 是一种双特异性抗体，可识别表皮生长因子受体 (EGFR) 和 MET 原癌基因 (MET)。2021 年 5 月，美国食品药品监督管理局加速批准了 Amivantamab 用于治疗铂类化疗后病情进展的 EGFR 外显子 20 插入 (Exon20ins) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。Amivantamab 可阻止配体与 EGFR 和 MET 结合以及受体二聚化，从而抑制下游信号转导。此外，Amivantamab 通过受体内化和吞噬作用决定抗体依赖性细胞毒性和细胞表面蛋白的下调。 I/IB 期 CHRYSALIS 试验的初步结果表明，在 81 名接受阿米凡他单抗治疗且存在 Exon20ins EGFR 突变的 NSCLC 患者中，客观缓解率为 40%，中位缓解持续时间为 11.1 个月（95% CI 9.6-未达到）。在 CHRYSALIS 试验的另一个队列中，奥希替尼治疗后出现进展的患者入组，其中 121 名和 45 名患者分别接受了阿米凡他单抗或与第三代酪氨酸激酶抑制剂拉泽替尼联合治疗。接受阿米凡他单抗或与拉泽替尼联合治疗的患者的客观缓解率分别为 19% 和 36%，中位无进展生存期分别为 6.9（95% CI：3.2-5.3）和 11.1（95% CI：3.7-9.5）个月。接受阿米凡他单抗和拉泽替尼作为一线治疗的 20 例 Ex19del 和 L858R EGFR 突变患者均获得客观缓解。阿米凡他单抗目前正在进行 III 期临床试验，用于联合化疗治疗 Exon20ins EGFR 突变的 NSCLC 的一线治疗（PAPILLON）、联合拉泽替尼治疗 Ex19del 和 L858R 突变的 NSCLC 的一线治疗（MARIPOSA）以及联合化疗和拉泽替尼治疗奥希替尼治疗进展的 NSCLC（MARIPOSA-2）。关键词：amivantamab、EGFR 外显子 20 插入、NSCLC
基于肽的变构抑制剂靶向 TNFR1 ... - DR-NTU
Chih Hung Lo 1,#, * 1 Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore 308232, Singapore 2 School of Applied Science, Republic Polytechnic, Singapore 738964, Singapore 3 Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, Morelia 58893, México 4 School of Chemical Sciences, Meritorious Autonomous University of Puebla (BUAP), University City, Puebla 72570, México # 同等贡献 *通讯作者：Chih Hung Lo，博士 (chihhung.lo@ntu.edu.sg) Víctor M. Baizabal-Aguirre，博士 (victor.baizabal@umich.mx)关键词 TNFR1 信号传导，受体特异性抑制、构象动力学、非竞争性抑制、变构机制、药物发现、肽抑制剂、抗炎摘要肿瘤坏死因子 (TNF) 受体 1 (TNFR1) 在介导 TNF 诱导的信号通路和调节炎症反应中起关键作用。最近的研究表明，TNFR1 活化涉及配体前组装受体二聚体的构象重排，而靶向受体构象动力学是调节 TNFR1 信号的可行策略。在这里，我们结合使用生物物理、生化和细胞分析以及分子动力学模拟来表明抗炎肽 (FKCRRWQWRMKK)（我们称之为 FKC）通过改变受体二聚体的构象状态来变构抑制 TNFR1 活化，而不会阻断受体-配体相互作用或破坏受体二聚化。我们还通过展示该肽抑制 HEK293 细胞中的 TNFR1 信号传导并减轻腹膜内 TNF 注射小鼠的炎症来证明 FKC 的功效。从机制上讲，我们发现 FKC 与 TNFR1 富含半胱氨酸的结构域 (CRD2/3) 结合并扰乱受体激活所需的构象动力学。重要的是，FKC 增加了受体二聚体中 CRD2/3 和 CRD4 的开放频率，并诱导受体胞质区域的构象开放。这会导致抑制构象状态，阻碍下游信号分子的募集。总之，这些数据为靶向 TNFR1 构象活性区域的可行性提供了证据，并为受体特异性抑制 TNFR1 信号传导开辟了新途径。意义
淀粉样变性的动力学控制需要非常规药物来对抗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种无法治愈的脑部疾病。由 40 个残基和 42 个残基的肽组成的原纤维被称为淀粉样蛋白-β (A β)，它在脑中积累非常缓慢，这是一个多阶段的过程，通常需要几十年的时间。尽管阿尔茨海默病在 100 多年前首次被诊断出来，但毒性物质及其形成和神经元损伤机制仍然难以捉摸。例如，病理严重程度似乎与从阿尔茨海默病患者死后脑组织中纯化的原纤维数量无关。在这里，我建议抗阿尔茨海默病药物的开发应该考虑到原纤维形成的动力学控制，这是在淀粉样蛋白聚集的计算机模拟中首次观察到的。最近的低温电子显微镜 (cryo-EM) 研究表明，阿尔茨海默病患者的 A β 淀粉样蛋白纤维呈右旋和多态性。1 多态性源于缠绕的原丝数量的变化，而单个原丝具有相同的结构。在最近的低温电子显微镜研究 1 中观察到的右旋扭曲和可变数量的原丝与十年前通过粗粒度模型的淀粉样蛋白自组装分子动力学模拟所预测的纤维形态非常相似（参见参考文献 2 的图 2）。模拟研究表明，在低聚集倾向条件下，最常见的纤维形态不一定是最稳定的，这本质上是一种动力学而非热力学控制。更详细地说，模拟结果提供了证据，表明特定的中间体竞争快速生长，并且给定形态的数量更多地取决于先前形态合适的中间体的生成速率，而不是最终聚集体的相对自由能（图 1）。换句话说，淀粉样纤维的形成受到动力学控制，因为自组装途径中的自由能屏障和动力学陷阱（称为局部最小值）决定了聚集过程的结果。关于聚集的早期阶段，二聚体 A β 肽系统的首次原子模拟研究之一表明动力学捕获控制着二聚化和早期聚集体的形成。3 因此，计算机模拟
靶向 KRAS 驱动的肿瘤中的 MAPK 通路
RAS/MAPK 通路 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路在人类癌症中起着核心作用。该通路在多种肿瘤中过度活跃，其许多元素已被鉴定为致癌基因。这些观察引起了人们对将该通路作为癌症治疗选择的浓厚兴趣（Samatar and Poulikakos，2014；Yaeger and Corcoran，2019）。该通路中最常见的突变发生在 KRAS 中，高达 96% 的胰腺导管腺癌 (PDAC)、52% 的结直肠癌、32% 的肺腺癌都与该通路有关，而在子宫内膜癌等其他肿瘤类型中的比例较低（Ryan and Corcoran，2018）。其他 RAS 亚型也会在人类癌症中发生突变，尽管发生率较低。除 RAS 外，BRAF 也在约 8% 的人类癌症中发生突变。这些突变主要发生在黑色素瘤中，在甲状腺癌、肺癌和结直肠癌中的频率要低得多。绝大多数 BRAF 突变 (>90%) 会产生具有高激酶活性的组成性活性单体蛋白，不需要 RAS 信号传导。其他 BRAF 突变需要二聚化，但仍然独立于上游信号传导而起作用。最后，第三类突变导致其激酶活性降低或完全失活，依赖于酪氨酸激酶受体激活的 RAS 信号传导 ( Yao et al., 2017 )。ARAF 或 RAF1 突变也会发生在人类癌症中，但频率要低得多。同样，据报道，MEK1 和 MEK2 的突变可作为致癌驱动因素，但在人类肿瘤中很少发现 ( Gao et al., 2018 )。最后，ERK 基因突变也已被报道，尽管它们在肿瘤发生中的作用尚不十分清楚。RAS 蛋白通过效应分子与鸟苷三磷酸 (GTP) 负载的 RAS 直接结合，激活大量信号通路。第一个被发现的效应分子是 RAF1。随后的生化分析表明，与相关家族成员 BRAF 和 ARAF 一起，它在将信号从膜结合、GTP 负载的 RAS 蛋白传导到 MEK 和 ERK 激酶方面发挥着关键作用 (Malumbres 和 Barbacid，2003)。RAF 蛋白的激活是一个复杂的过程，涉及通过 GTP 负载的 RAS 蛋白进行膜募集，
烯醇酶抑制剂作为Naegleria Fowleri感染的治疗铅 膜流动性的高通量分析揭示了免疫细胞状态中隐藏的维度 闪存和常规辐射后的免疫反应弥漫性中线神经胶质瘤 ADAR1的二聚化调节RNA编辑的位点特异性 1抗病毒体液免疫对SARS-COV-2 OMICRON ... 亚家族C7 RAF样激酶MRK1，RAF26和RAF39调节拟南芥的免疫稳态和气孔开口
Clemson大学Clemson，SC 29634 2癌症系统成像UT MD Anderson癌症中心休斯顿TX 77030 3 Sporos Bioventures 3000 Bissonnet，Belmont Suite，Belmont Suite 5303 Houston，TX 77005，TX 77005 4真核病病病原中心Innovation Innovation Innovation Center of Clemson Clemson Clemson Clembriide Clembriide Clembri岛，SC296634444434344。 98110 6西雅图结构性基因组学中心全球感染疾病研究中心研究西雅图儿童研究所西雅图，西雅图98109 7免疫学系杜克大学医学院医学院达勒姆大学北卡罗来纳州27710