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使用实践效应进行阿尔茨海默病的针对性试验或亚组分析：实践效应如何预测随时间的变化
尽管阿尔茨海默病 (AD) 临床试验的样本量和持续时间不断增加，以努力检测微小的临床效果，但最近的 3 期试验未能发现有效的治疗方法 [1-4]。为了减少样本量并提高 AD 试验的疗效，建议进行基于基因型（例如 APOE）、认知状态（例如简易精神状态检查 (MMSE)）和/或 AD 生物标志物（例如 CSF A β 和 tau 或淀粉样蛋白 PET）选择参与者的针对性试验或亚组选择试验 [5-7]。但使用汇总的 AD 试验数据进行模拟表明，基于基因型 APOE ε 4 或认知状态的针对性试验或亚组选择可能效率低下 [8、9]。同样，最近两项 3 期 bapineuzumab 靶向试验选择了 1331 名非 APOE ε 4 携带者的 AD 参与者和 1121 名 APOE ε 4 携带者，其依据的假设是非携带者对 bapineuzu-mab 有反应，而携带者无反应，且未达到 AD 评估量表 - 认知分量表 (ADAS-Cog 11 ) 的预期降低。因此，要么治疗无效，要么这与以下结论一致：除非 APOE ε 4 组之间存在足够大的差异治疗效果，否则基于 APOE ε 4 基因型设计靶向试验或亚组选择可能不起作用 [8,9]。这些靶向试验或亚组选择依赖于假设某些基因型和生物标志物可预测 ADAS-Cog 11 或其他临床结果的更快变化，从而更容易看到治疗效果的差异。然而，尽管不确定这种关系是否建立得如此牢固，并且生物标志物经常与假设的认知结果有所不同[10]，但我们仍然做出了这些假设。认知功能的测量不完善也加剧了这些缺陷。一个普遍的问题是大多数认知测试都有学习曲线或练习效应[11]。因此，在临床试验中，将练习效应的存在或不存在作为分类因素可能是值得的。练习效应被定义为使用相同或相似测试材料进行的系列认知测试的改善[12]。练习效应可以在患有轻度认知障碍（MCI）或 AD 的受试者身上发现，并且由于练习效应而导致的系列认知测试的改善可以导致效应大小（重测分数的变化与其标准误差的比率）在低到中等效应大小范围内[13]。已经出现了一些研究结果，支持在临床试验中使用练习效应作为分类因素。例如，短期练习效应与 AD 生物标志物（如淀粉样蛋白沉积和脑代谢减慢）相关 [12,14]。练习效应可能将认知完整的老年人与 MCI 患者区分开来，前者表现出更大的练习效应，而后者可能表现出或不表现出 [15]。在一项针对遗忘型 MCI 的研究中，研究表明，练习效果可以预测一年后的认知结果 [16]。然而，这些发现是基于小样本的，因此需要在更大的队列中进行验证 [12、14-16]。此外，尚不清楚练习效果如何影响纵向研究中的系列认知测试的变化（例如变化率及其变异性），以及如何将其用于 AD 临床试验。我们旨在使用 18 项研究的元数据库，研究使用练习效果作为分类器设计有针对性的 MCI 或 AD 临床试验或亚组分析的适用性。
原代纤毛在髓母细胞瘤中的亚组特异性作用
髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性肿瘤脑肿瘤，是导致肿瘤形成的失调发育机制的范式（Marino 2005）。它分为四个亚组（SHH，Wnt，G3和G4），每个子组进一步细分为亚型。已经确定了这些祖细胞的基本信号传导路径的放松调节，这些祖细胞的基本信号通路是综述的（有关审查，请参阅Marino和Gilbertson 2021）。在大脑中，原发性纤毛 - 基于微管的细胞结构，固定在基底体上，该结构用作纤毛微管组装的温度（Larsen等人2013） - 对其发展至关重要。它们从细胞的表面伸出，感知多个信号，并引入基本信号通路，包括关键的发育途径Sonic Hedgehog（SHH）和Wnt。例如，纤毛在SHH驱动的前脑图案中起着关键作用，包括中间神经元的迁移；在小脑发育中，特别是小脑祖细胞的扩张；在海马神经发生中2019）。Wnt介导的树突状细化和海马中成年牙齿颗粒细胞中的突触形成也是由Cilia进行的（Kumamoto et al。2012）。原发性纤毛在包括髓母细胞瘤在内的各种脑肿瘤的发病机理中被认为（Han等人2009），脉络丛 - 美国肿瘤（Li等人2016）和胶质母细胞瘤（Goranci-Buz-Hala等人2021）;但是，其角色的机械基础刚刚开始揭露。
药物重新定位和亚组发现助力三阴性乳腺癌精准医疗实施
1 密苏里大学数据科学与信息学研究所，美国密苏里州哥伦比亚市 65211；zsa36f@mail.missouri.edu (ZA-T.)；mitchemj@health.missouri.edu (JM) 2 巴格达大学女子科学学院计算机科学系，巴格达 10070，伊拉克 3 密苏里大学生物化学系，美国密苏里州哥伦比亚市 65211； HanninkM@missouri.edu 4 密苏里大学邦德生命科学中心动物科学系，1201 Rollins Street，哥伦比亚，密苏里州 65211，美国 5 密苏里大学医学院外科系，哥伦比亚，密苏里州 65212，美国 6 哈里·S·杜鲁门纪念退伍军人医院研究服务部，哥伦比亚，密苏里州 65201，美国 7 密苏里大学电气工程与计算机科学系，哥伦比亚，密苏里州 65211，美国 8 密苏里大学医学院医学系，哥伦比亚，密苏里州 65212，美国 * 通信地址：papageorgioc@health.missouri.edu (CP)；shyuc@missouri.edu (C.-RS)
癌症临床试验中的嵌套和相邻亚组
摘要在包括嵌套亚组（嵌套亚组）中报道的临床试验的设计中，在寻求新的批准适应症的新型代理中很常见。这种结构代表了有动力寻求广泛生物标志物批准的药品公司之间的紧张关系，其最大感兴趣的患者是确定最有可能从药物中受益的亚组。编程的死亡配体1（PD-L1）和检查点抑制剂是一个重要的例子，早期试验报告了PD-L1较高的同类群体检查点抑制剂的效率。随后的分析逐步报告了更广泛的患者队列中的结果，其中包括高PD-L1表达的嵌套亚组，从而驱动整个队列中的积极结果。比较具有已知异质结果的患者组之间的综合结果，可以阻止对所有可用数据的有效分析。探索针对不同水平的PD-L1表达的个体患者的最佳治疗方法，无论是检查点抑制剂，仅结合化学疗法或化学疗法的检查点抑制剂，都需要一种颗粒状的试验设计和报告方法。在辅助治疗的环境以及在单个基因突变中表现出效率的靶向疗法中，越来越多地看到了具有不同生物标志物发现的患者的这种分组。在这里，我们讨论了肿瘤学中嵌套和相邻亚组之间的差异。ª2021Elsevier Ltd.保留所有权利。
犬口服黑色素瘤基因组和转录组研究定义了两个具有不同治疗靶标的分子亚组
摘要：粘膜黑色素瘤（MM）是一种罕见且侵略性的临床癌症，主要发生在头部，颈部和肛门生殖器区域。尽管遗传学最近的进步和革命治疗的发展，例如免疫疗法，但MM的预后仍然很差。犬MM与人类对应物共享几种临床，组织学和遗传特征，提供了相关的自发和免疫能力模型，以破译遗传基础并探索人类MM的治疗选择。我们对32个犬MM样品进行了整合基因组和转录组分析，这使我们能够鉴定出微环境和结构变体（SV）含量不同的两个分子亚组。与微环境和T细胞反应相关的基因的过表达与具有较低的结构变体含量的肿瘤有关，而与色素沉着相关的途径和癌基因（如TERT）的过表达与高SV负担相关。详细介绍了SV，尤其是那些具有局灶性扩增的SV，在四个犬MM细胞系上进行了全基因组测序。我们表明，焦点放大表征了靶向癌基因的复杂染色体重排，例如MDM2或CDK4，以及犬30犬30上的一个经常放大的区域，其中包含TRPM7，GABPB1，USP8和SPPL2A的基因，是MMMM的候选。我们表明这些基因的拷贝数与它们的表达水平显着相关。最后，我们证明了TRPM7，GABPB1和SPPL2A基因在细胞增殖中起作用。因此，这些可能被视为人类MM的新候选癌基因。我们的发现表明存在可能受益于专用疗法的两个MM分子亚组，例如免疫检查点抑制剂或靶向疗法。这些结果说明了自发MM中狗模型对解密遗传机制的相关性，并有可能筛选人类中罕见和侵略性癌症有效的靶向疗法。。
犬口服黑色素瘤基因组和转录组研究定义了两个具有不同治疗靶标的分子亚组 使用带有音频嵌入的EEG信号的跨个体情感检测
由多囊蛋白-1 Shristi Pawnikar 1，Brenda S. Magenheimer 2,4，Ericka Nevarez Munoz 3，Robin L. Maser 2,3,4 * *和Yinglong Miao 1， * 1， * 1计算生物学和Yinglong Miao Center of Cormology and Sciendress，Kans Simplyrence，Simplyrence，Simplyrence，Simplyrence，Simplyrence，Simplyrence，Simplyrence，Simplyrence，Simplyrence; 2生物化学和分子生物学部门，3个临床实验室科学，以及4个Jared Grantham肾脏研究所，堪萨斯大学医学中心，堪萨斯城，堪萨斯州66160。*信函电子邮件：rmaser@kumc.edu and miao@ku.edu
基因工程的商业鸡系对高致病性禽白血病病毒亚组具有抵抗力J
1病毒学研究所，弗雷伊大学柏林，德国柏林14163； ahmed.kheimar@fu-berlin.de（a.k.）; luca.bertzbach@fu-berlin.de（L.D.B.）; yuyou@zedat.fu-berlin.de（y.y。）; andele.conradie@fu-berlin.de（A.M.C。）2家禽疾病系，SOHAG大学兽医学院，82424 SOHAG，埃及3埃及3繁殖生物技术，分子生命科学系，TUM TUM慕尼黑技术大学，慕尼黑技术大学，85354，德国85354 Freising，德国； romina.klinger@tum.de（R.K.）; hicham.sid@tum.de（H.S.）4巴伐利亚动物卫生服务，病理学系，德国85586； benjamin.schade@tgd-bayern.de（B.S.）; brigitte.boehm@tgd-bayern.de（b.b。）5 EW Group GmbH，德国Visbek 49429； rudolf.preisinger@ew-group.de 6英国Woking GU24 0NF的Pirbright Institute； venugopal.nair@pirbright.ac.uk *通信：benedikt.kaufer@fu-berlin.de（B.B.K.）; benjamin.schusser@tum.de（B.S.）†a.k.和R.K.为这项工作做出了同样的贡献。
基于机器学习的急性缺血性卒中患者接受茶碱辅助溶栓治疗的脑组织梗塞预测：随机临床试验亚组分析
血管活性药物茶碱在动物中风模型中表现出良好的神经保护作用，可减少脑组织水肿、脑损伤和死亡率（1-3），但之前的随机临床试验中的结果存在争议（4、5）。急性缺血性中风试验旨在克服之前试验的局限性，即缺乏急性缺血性中风验证、缺乏血运重建治疗和干预延迟（6）。总共 64 例经 MRI 证实的急性缺血性中风患者被随机分配接受单次 220 毫克茶碱或安慰剂输注，作为溶栓疗法的辅助治疗。共同主要终点是早期临床改善，定义为从基线到 24 小时随访时 NIHSS 评分的变化。茶碱组改善了 4.7 分（标准差 [SD] 5.6），而单纯溶栓治疗组改善了 1.3 分（SD 7.5）（p=0.04）（7）。共同主要终点是 24 小时随访时梗塞生长，茶碱组为 141.6%（SD 126.5），对照组为 104.1%（SD 62.5）（p=0.15）。虽然单独的临床终点可以显示出统计学上显著的早期改善，但由于有两个主要终点，经过多重检验校正后被认为不具有统计学意义。关于成像终点，比较两个样本量较小且中风病变体积差异较大的独立组可能会阻止检测到茶碱的微小影响。因此，预先计划了一种预测后续病变的机器学习方法作为亚组分析。该方法的基本思想是基于在急性期获取的逐体素图像数据和已知的后续病变信息来训练两个机器学习模型。因此，可以为每位患者量化两个预测的后续病变体积，一个病变结果用于茶碱虚拟治疗，一个病变用于安慰剂虚拟治疗，这实际上使可用于统计检验的结果测量值增加了一倍。本研究的目的是利用这种预测模型方法来比较接受茶碱和安慰剂作为溶栓疗法辅助治疗的患者的后续病变体积，以调查茶碱在个别患者中是否存在细微的治疗效果，而在比较小组中的病变体积时这种效果并不明显。
使用实践效应进行阿尔茨海默病的针对性试验或亚组分析：实践效应如何预测随时间的变化
尽管阿尔茨海默病 (AD) 临床试验的样本量和持续时间不断增加，以努力检测微小的临床效果，但最近的 3 期试验未能发现有效的治疗方法 [1-4]。为了减少样本量并提高 AD 试验的疗效，建议进行基于基因型（例如 APOE）、认知状态（例如简易精神状态检查 (MMSE)）和/或 AD 生物标志物（例如 CSF A β 和 tau 或淀粉样蛋白 PET）选择参与者的针对性试验或亚组选择试验 [5-7]。但使用汇总的 AD 试验数据进行模拟表明，基于基因型 APOE ε 4 或认知状态的针对性试验或亚组选择可能效率低下 [8、9]。同样，最近两项 3 期 bapineuzumab 靶向试验选择了 1331 名非 APOE ε 4 携带者的 AD 参与者和 1121 名 APOE ε 4 携带者，其依据的假设是非携带者对 bapineuzu-mab 有反应，而携带者无反应，且未达到 AD 评估量表 - 认知分量表 (ADAS-Cog 11 ) 的预期降低。因此，要么治疗无效，要么这与以下结论一致：除非 APOE ε 4 组之间存在足够大的差异治疗效果，否则基于 APOE ε 4 基因型设计靶向试验或亚组选择可能不起作用 [8,9]。这些靶向试验或亚组选择依赖于假设某些基因型和生物标志物可预测 ADAS-Cog 11 或其他临床结果的更快变化，从而更容易看到治疗效果的差异。然而，尽管不确定这种关系是否建立得如此牢固，并且生物标志物经常与假设的认知结果有所不同[10]，但我们仍然做出了这些假设。认知功能的测量不完善也加剧了这些缺陷。一个普遍的问题是大多数认知测试都有学习曲线或练习效应[11]。因此，在临床试验中，将练习效应的存在或不存在作为分类因素可能是值得的。练习效应被定义为使用相同或相似测试材料进行的系列认知测试的改善[12]。练习效应可以在患有轻度认知障碍（MCI）或 AD 的受试者身上发现，并且由于练习效应而导致的系列认知测试的改善可以导致效应大小（重测分数的变化与其标准误差的比率）在低到中等效应大小范围内[13]。已经出现了一些研究结果，支持在临床试验中使用练习效应作为分类因素。例如，短期练习效应与 AD 生物标志物（如淀粉样蛋白沉积和脑代谢减慢）相关 [12,14]。练习效应可能将认知完整的老年人与 MCI 患者区分开来，前者表现出更大的练习效应，而后者可能表现出或不表现出 [15]。在一项针对遗忘型 MCI 的研究中，研究表明，练习效果可以预测一年后的认知结果 [16]。然而，这些发现是基于小样本的，因此需要在更大的队列中进行验证 [12、14-16]。此外，尚不清楚练习效果如何影响纵向研究中的系列认知测试的变化（例如变化率及其变异性），以及如何将其用于 AD 临床试验。我们旨在使用 18 项研究的元数据库，研究使用练习效果作为分类器设计有针对性的 MCI 或 AD 临床试验或亚组分析的适用性。