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禽白血病病毒 J 亚群对生物技术诱导的宿主抗性的快速适应性进化
使用 CRISPR/Cas9 技术对生殖系进行基因编辑，可以改变牲畜性状，包括产生对病毒性疾病的抗性。然而，病毒的适应性可能是这一努力的主要障碍。最近，通过使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑删除 ALV-J 受体 NHE1 中的单个氨基酸 W38，开发出了对禽白血病病毒亚群 J (ALV-J) 具有抗性的鸡。这种抗性在体外和体内均得到了证实。体外显示 W38 -/- 鸡胚胎成纤维细胞对所有测试的 ALV-J 菌株具有抗性。为了研究 ALV-J 进一步适应的能力，我们使用了基于逆转录病毒报告基因的检测来选择适应的 ALV-J 变体。我们假设克服细胞抗性的适应性突变会发生在包膜蛋白中。根据这一假设，我们分离并测序了大量适应的病毒变体，并在它们的包膜基因中发现了八个独立的单核苷酸替换。为了确认这些替换的适应能力，我们将它们引入原始的逆转录病毒报告基因中。所有八个变体在体外都能在 W38 -/- 鸡胚胎成纤维细胞中有效复制，而在体内，W38 -/- 鸡对其中两个变体诱导的肿瘤敏感。重要的是，具有更广泛修改的受体等位基因仍然对病毒具有抵抗力。这些结果证明了牲畜基因组工程中实现抗病毒抗性的重要策略，并说明由较小受体修改引起的细胞抗性可以通过适应的病毒变体来克服。我们得出结论，需要更复杂的编辑才能获得强大的抵抗力。
使用亚型和分期推断算法确定 4291 名精神分裂症患者的神经结构亚群
机器学习可用于根据精神障碍的共同生物学基础来定义精神疾病的亚型。在这里，我们分析了来自 ENIGMA、非 ENIGMA 队列和公共数据集的 41 个国际队列中 4,222 名精神分裂症患者和 7038 名健康受试者的横断面大脑图像。使用亚型和阶段推断 (SuStaIn) 算法，我们通过绘制精神分裂症中灰质变化的空间和时间“轨迹”来识别两个不同的神经结构亚型。亚型 1 的特征是早期皮质为主的损失和纹状体扩大，而亚型 2 显示海马、纹状体和其他皮质下区域早期皮质下为主的损失。我们确认了这两种神经结构亚型在欧洲、北美和东亚等不同样本地点的可重复性。这种基于成像的分类法有可能识别具有共同神经生物学属性的个体，从而表明基于生物因素重新定义现有疾病结构的可行性。
来自独特的累积神经元亚群的 CRF 释放限制了奖励中的动作结果获取学习
3.华盛顿大学精神病学和行为科学系，华盛顿州西雅图。4.华盛顿大学药理学系，华盛顿州西雅图 运行标题：NAc CRF 释放限制行动结果获取 关键词：促皮质素释放因子、伏隔核、棘状投射神经元、纹状体、奖赏学习、中脑边缘系统、压力、新颖性、神经肽、电生理学 致谢：本研究由 K99/R00 独立之路奖 (MH109627 JCL)、NIMH BRAINS R01 (MH122749 JCL) 和 NIDA F31 NRSA (DA059436 EAE) 资助。这项工作得到了 NIDA Core“卓越中心”奖的支持，该奖项授予了明尼苏达大学 (P30DA048742) 和华盛顿大学 (P30DA048736)。这项工作得到了明尼苏达大学大学影像中心 (UIC, SCR_020997) 的资源和员工的支持。我们感谢 Kasey Bertelsen 对自发性 PSC 分析的帮助。我们感谢 Jennifer Robeson 对行为分析的帮助。我们感谢 Veronica Alvarez 博士提供设备和试剂。我们感谢 Mariah Blegen 对 qPCR 的帮助。我们感谢 Rachel Dick 的技术协助。Kavya Devarakonda 博士对手稿做出了关键编辑。作者在出版前已将本文的预印本上传至 BioRxiv。作者声明不存在任何经济利益冲突。
粪便DNA元法编码显示可靠的短期猎物检测，并解释了两个北极熊亚群的肠道微生物组的变化
摘要：这项研究开发并评估了DNA元法编码，以鉴定East Greenland（EG）（EG）和Southern Beaufort Sea（SB）Polars Polars Maritimus在2015年春季采样的pinniped和Cetacean Prey DNA的存在。在所有样品的一半（49/92）中检测到猎物DNA，并且在检测到响起的密封pusa hispida是主要的猎物，在Eg的100％（22/22）中鉴定出Eg的100％（22/22），SB北极熊样品的81％（22/27）鉴定出具有猎物DNA的SB北极熊样品。胡须的密封barbatus dna，检测到猎物DNA。猎物DNA检测频率和相对可怕的频率与SB北极熊子集的定量脂肪酸签名分析（QFASA）的估计进行了比较。环形密封和胡须密封是两种方法都确定的主要猎物，但Qfasa还鉴定出了猎物DNA未发现的2个鲸类猎物。DNA元法编码与QFASA结果的差异可能与每种方法捕获的不同饮食时间尺度有关，即短期与长期饮食。 猎物DNA检测，性别/年龄类别和亚群显着解释了北极熊肠道细菌相位的变化。 检测到的具有猎物DNA的北极熊样品与细菌类梭状芽胞杆菌和杆菌的丰富性较高以及否定性较低的含量有关。 因此，粪便DNA metabarcoding可用于识别北极熊的近期猎物，补充定量和可能的长期QFASA估计，并可能有助于了解北极熊肠肠肠微生物组的变化。短期与长期饮食。猎物DNA检测，性别/年龄类别和亚群显着解释了北极熊肠道细菌相位的变化。检测到的具有猎物DNA的北极熊样品与细菌类梭状芽胞杆菌和杆菌的丰富性较高以及否定性较低的含量有关。粪便DNA metabarcoding可用于识别北极熊的近期猎物，补充定量和可能的长期QFASA估计，并可能有助于了解北极熊肠肠肠微生物组的变化。关键词：饮食组成·DNA元法量·QFASA·脂肪酸特征·海洋哺乳动物·基因组学·北极海洋生态
复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者肿瘤内免疫细胞亚群的分子评估及其对 CD20×CD3 双特异性抗体 odronextamab 的潜在耐药机制
摘要 背景 复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (R/R B-NHL) 患者迫切需要有效的治疗方案。Odronextamab 是一种 Fc 沉默的人类 CD20×CD3 双特异性抗体，通过 T 细胞介导的细胞毒性靶向表达 CD20 的细胞，不依赖于 T 细胞/主要组织相容性复合体相互作用。R/R B-NHL 患者的 I 期结果表明，odronextamab 单药治疗可实现深度和持久的缓解，且安全性一般可控 (ELM-1；NCT02290951)。作为同一项研究的生物标志物分析的一部分，我们研究了对 odronextamab 产生耐药性的潜在生物标志物和机制。方法 参加 ELM- 1 的 R/R B-NHL 患者每周接受一次静脉注射 odronextamab，共 4×21 天，之后每 2 周注射一次。在基线、治疗期间和进展时获取患者肿瘤活检样本。通过免疫组织化学、流式细胞术、单细胞 RNA 测序和全基因组测序分析免疫细胞标志物。结果 基线肿瘤活检显示几乎所有患者都有高比例的 B 细胞表达 CD20 靶抗原，而其他 B 细胞表面抗原（CD19、CD22、CD79b）的表达差异较大。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者对 odronextamab 的反应与基线 CD20 表达的相对水平、细胞来源或高危分子亚型无关。肿瘤程序性细胞死亡配体 1 表达增加与对 odronextamab 的反应可能性增加之间存在潜在联系。类似地，临床反应与基线时 CD8 T 细胞和调节性 T 细胞水平升高之间存在趋势。我们还发现肿瘤内免疫细胞亚群在治疗过程中药效学发生了变化。最后，通过失活基因突变导致 CD20 表达丧失被确定为潜在的
Nirmatrelvir/利托那韦可缩短高危患者亚群中 COVID-19 症状的持续时间
mITT1=修改后的意向治疗 1；阴性=不存在 SARS-CoV-2 抗体；NMV/r=尼玛瑞韦/利托那韦；阳性=存在 SARS-CoV-2 抗体。NMV/r 组和安慰剂组之间的显著差异用星号表示：* P ≤ 0.05、** P ≤ 0.001 和 *** P ≤ 0.0001。使用 Cox 比例风险模型分析每个亚组内治疗对持续缓解时间的影响，该模型以治疗和地理区域为独立变量，以基线 SARS-CoV-2 血清学状态和基线病毒 RNA 水平（< 4 vs ≥ 4 log 10 拷贝/mL）和基线症状出现持续时间（从症状出现到现在的时间，≤ 3 vs > 3 天）作为协变量。
鉴定白血病干细胞亚群具有不同的转录，表观遗传和
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年2月12日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.02.09.579319 doi：Biorxiv Preprint
人类大脑功能亚群的同源景观...
1 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物统计学、流行病学和信息学系，宾夕法尼亚州费城 19104，美国；duongtra@usna.edu（DD-T.）；jiongc@seas.upenn.edu（JC）；sumita.garai@pennmedicine.upenn.edu（SG）；fredxu@seas.upenn.edu（FHX）；jingxuan.bao@pennmedicine.upenn.edu（JB）2 美国海军学院数学系，马里兰州安纳波利斯 21402，美国 3 普渡大学数学系，印第安纳州西拉斐特 47907，美国； rkaufman@math.purdue.edu 4 宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程系，宾夕法尼亚州，PA 19104，美国 5 乔治梅森大学电气与计算机工程系，弗吉尼亚州费尔法克斯 22030，美国；xwang64@gmu.edu 6 瑞士联邦理工学院洛桑 Neuro-X 研究所，瑞士日内瓦 1015 7 日内瓦大学放射学和医学信息学系，瑞士日内瓦 1211 8 劳伦斯利弗莫尔国家实验室计算工程部，加利福尼亚州利弗莫尔 94550，美国；kaplan7@llnl.gov 9 CENTAI 研究所，意大利都灵 10138； giovanni.petri@nulondon.ac.uk 10 伦敦东北大学网络科学研究所 NPLab，英国伦敦 E1W 1LP 11 IMT 卢卡研究所网络部，意大利卢卡 55100 12 普渡大学综合神经科学研究所，美国印第安纳州西拉斐特 47907；jgonicor@purdue.edu 13 普渡大学工业工程学院，美国印第安纳州西拉斐特 47907 14 普渡大学韦尔登生物医学工程学院，美国印第安纳州西拉斐特 47907 15 耶鲁大学公共卫生学院，美国康涅狄格州新黑文 06520；yize.zhao@yale.edu * 通信地址：li.shen@pennmedicine.upenn.edu † 上述作者对本文的贡献相同。
CRISPR-CAS过表达者的动态亚群允许化脓性链球菌快速响应噬菌体
A dynamic subpopulation of CRISPR-Cas overexpressers allows Streptococcus pyogenes to rapidly respond to phage Marie J. Stoltzfus 1 , Rachael E. Workman 1 , Nicholas C. Keith 1 , Joshua W. Modell 1 * 1 Department of Molecular Biology & Genetics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA *Correspondence: jmodell1@jhmi.edu摘要许多CRISPR-CAS系统，可为细菌提供适应性免疫，以防止噬菌体，在其本土宿主中受到转录抑制。如何根据需要诱导CRISPR-CAS的表达，例如在噬菌体感染期间，人们对此仍然了解不足。在链球菌为链球菌中，一种非典型的指南RNA TRACR-L指导Cas9自动燃烧自己的启动子。在这里，我们描述了具有破坏Cas9结合并导致CRISPR-CAS过表达的单个突变的细胞的动态亚群。CAS9通过提高TRACR-L目标部位的突变率来积极扩大该人群。过表达者表现出更高的记忆形成率，旧记忆的效力更强，并且相对于野生型细胞具有更大的记忆存储能力，而野生型细胞非常容易受到噬菌体感染的影响。然而，在没有噬菌体的情况下，CRISPR-CAS过表达会降低健身。我们建议CRISPR-CAS过表达者是噬菌体防御中的关键参与者，使细菌种群能够对噬菌体的快速转录反应，而无需任何一个单元格中的短暂变化。引言有效的免疫系统必须迅速识别和破坏外国威胁，同时避免宿主内的类似主题。细菌编码了越来越多的免疫效应子来防御噬菌体（噬菌体）和质粒，但是这些系统如何平衡免疫力和自身免疫仍然是一个悬而未决的问题。CRISPR-CAS系统可为细菌提供针对异物核酸的适应性免疫，已作为转化基因编辑工具，但是在许多细胞类型中，CAS核酸酶的异源过表达是有毒的1-4。在其本地宿主中，CRISPR-CAS系统通常在没有噬菌体或其他压力源的情况下被转录抑制。尽管这种抑制能够减轻自身免疫性，但尚不清楚（i）原生CIRSPR-CAS启动子是否足够强大以在其解除抑制状态下引起自身免疫性以及（ii）如何根据需要暂时诱导CRISPR-CAS表达。在某些细菌和古细菌物种中，CRISPR-CAS表达对噬菌体感染的直接反应增加了5-9。但是，对噬菌体感染的任何反应都是与相对较短的裂解周期的种族，这可能会限制这种反应的效用。另一种策略是在噬菌体到来之前增加CRISPR-CAS的表达。的确，许多CRISPR-CAS阻遏物受环境信号的调节，可能会预测噬菌体感染，包括种群密度，包络压力和营养供应10-13。然而，噬菌体感染可能会或可能不会先于这些信号，我们想知道是否可能存在更可靠的机制来为噬菌体感染制备细胞。CRISPR-CAS免疫包括三个阶段：适应，生物发生和干扰。在适应性链球菌中II-A型系统，30 bp的噬菌体DNA或“间隔者”中被从噬菌体中捕获，并将其掺入CRISPR阵列的5'末端，并将
外周血淋巴细胞亚群与乳腺癌的关系
癌症可能与Human体内炎症系统和免疫系统的变化有关。癌症发生期间外周血淋巴细胞的特定变化值得进一步探索。本文将探讨周围血液淋巴细胞与乳腺癌之间的关系，并为乳腺癌的早期诊断和治疗提供了一种新方法，这无疑会带来新的突破，以诊断乳腺癌。