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癌症干细胞靶向新见解：CAR-T疗法和表观遗传药物成为癌症治疗的新支柱
癌症干细胞 (CSC) 是肿瘤体内最具侵袭性的亚群，具有侵袭能力、转移潜能和高表达水平的药物流泵，是治疗耐药性的关键。由于标准疗法无法治愈该亚群，因此癌症仍是一种无法治愈的疾病。在癌症研究领域，选择性靶向 CSC 仍是一项尚未满足的需求。异常的表观遗传重编程促进了能够逃避免疫系统防御的 CSC 的启动和维持。能够诱导选择性抑制这种干细胞样小亚群的有前景的治疗方法包括单独使用免疫疗法或与表观遗传化合物联合使用。这些策略基于仅存在于 CSC 中而不存在于其他癌细胞或正常细胞中的表位和/或表观遗传改变的特定表达。因此，对于已知特定 CSC 变异的患者，使用 CAR-T 免疫疗法和表观遗传探针的联合方法可能会克服治疗无效的障碍，从而实现更精准的医疗方法。在这篇观点文章中，我们将对表观免疫疗法在富含 CSC 的肿瘤中的未来应用以及其潜在的副作用、局限性和治疗耐药性的产生提供新的见解。
药物诱导的癌细胞耐药性适应过程
a. 生成药物适应系的实验设计示意图。通过增加药物浓度（从 1 到 320 μM）对 Kuramochi 细胞系进行挑战。标明了具体剂量和治疗持续时间。从代表性显微镜图像（放大 5 倍，比例尺 = 50 μm）显示了细胞形态。b. 适应系的细胞活力显示了 9 天治疗期间对 olaparib 的反应。剂量范围与生成线所用的剂量范围相同。所有数据点均相对于载体处理的对照（针对每个相应的线）进行了标准化，并代表 3 个独立实验（每个实验 6 个技术重复）的平均值及其各自的标准误差线 (sem)。c. 适应细胞系平均转录组之间的 Spearman 相关性。d. 各个系上的 scRNA-seq 数据的 UMAP 表示。颜色和数字表示由 Louvain 聚类确定的亚群。e.根据适应系中 Spearman 等级相关系数对亚群进行聚类。标明了定义的五种主要转录状态。f. 适应系中五种状态下每个群体的细胞频率。图 1e 中显示的亚群聚类结果基于属于特定亚群的细胞分配到各自的状态。
靶向治疗在转移性胰腺腺癌中的新作用
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 的侵袭性生物学特性及其对许多全身疗法的敏感性有限，对转移性 PDAC 患者的管理提出了重大挑战。在过去十年中，联合细胞毒性化疗方案的加入改善了患者的预后。尽管取得了这些进展，但不可避免地会出现对细胞毒性化疗的耐药性，因此迫切需要有效的治疗方法。研究的主要重点是确定 PDAC 患者的分子定义亚群，这些亚群可能受益于与其分子特征相匹配的靶向疗法。最近的成功包括证明维持性 PARP 抑制对携带有害 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 变异的 PDAC 肿瘤有效。此外，尽管长期以来人们认为 KRAS 的治疗靶向是不可行的，但有关 KRAS G12C 抑制剂疗效的新数据增加了人们对下一代 KRAS 靶向 PDAC 疗法的乐观态度。同时，KRAS 野生型 PDAC 包含 PDAC 的独特分子亚群，其中富含可靶向的基因变异，例如致癌 BRAF 变异、错配修复缺陷以及 FGFR2 、 ALK 、 NTRK 、 ROS1 、 NRG1 和 RET 重排。随着更多分子靶向疗法的开发，精准医疗有可能彻底改变转移性 PDAC 患者的治疗。
在2B期临床试验中，使用新型药物基因组生物标志物在抗治疗抑郁症（TRD）中富含对韧带的反应者（ENLI
鉴于患者药物反应的多样性•遗传生物标志物可能识别出响应式亚群•由于异质性研究人群，先前的CNS药物试验可能失败了。
Luca Pinello，PhD 如果我怀孕了，我应该接受Covid-19疫苗吗？ 心脏病：您需要知道的
癌症通常是从产生导致异质细胞群体的单个细胞中发生的突变开始的。尽管传统的基因表达分析为癌细胞的转录程序提供了重要的见解，但它们通常从混合细胞群中测量合并信号，因此没有提供有关恶性细胞亚群的足够信息。现在，新兴的单细胞分析为分离和研究异质癌组织中的单个细胞提供了令人兴奋的机会，从而使我们能够研究基因如何将一个亚群转化为另一种细胞。表征单细胞水平的随机变化对于了解健康细胞如何使用变异来调节其基因表达程序以及如何在癌细胞中破坏这些变异模式至关重要。我们正在开发工具，通过使用来自
酶激活趋化因子结合物用于体内靶向肿瘤相关巨噬细胞
摘要：肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 水平升高是大多数癌症预后不良的指标。尽管阻断巨噬细胞向肿瘤募集的抗体和小分子正在作为抗癌疗法接受评估，但这些策略并不针对巨噬细胞亚群。在此，我们报告了第一种酶激活趋化因子结合物，可有效靶向活体肿瘤中的特定巨噬细胞亚群。我们的构建体利用趋化因子受体（例如 CCR2）的高表达和 TAM 中半胱氨酸蛋白酶的活性，选择性地靶向这些细胞，而不是其他巨噬细胞和免疫细胞（例如中性粒细胞、T 细胞、B 细胞）。此外，我们证明蛋白酶激活趋化因子与荧光和治疗性物质兼容，为设计针对肿瘤微环境中免疫细胞的靶向治疗诊断探针开辟了新途径。
提出了有关药物的临床证据和经济评估模板的摘要
对于最初的提交和重新提交，人口将被定义为在加拿大批准/拟议的加拿大卫生卫生指示中确定的全部人口（除非与CDA-AMC协商另有决定）。赞助商的报销请求可能是特定于加拿大卫生部指示中患者的亚组或亚群的特定的，但根据报销要求，系统审查协议中定义的人群通常不会受到限制。在赞助商的报销请求中确定的亚群，应在协议中预先指定为感兴趣的亚组，并在可用的地方报告的结果。其他相关亚组可能会引起临床医生，药物计划，患者以及赞助商的药物经济提交中所包括的相关亚组。这些应基于临床上重要的预后因素，混杂因素或治疗效果的修饰符。
用于评估 PD-1 受体占有率的高通量流式细胞术检测：配备高通量采样器 (HTS) 选项的 BD FACSCelesta™ 流式细胞仪的药物发现应用
PMBCs 用 10 µg/mL 固定化 BD Pharmingen™ 纯化 NA/LE 小鼠抗人 CD3 刺激过夜或单独在培养基中培养（未刺激细胞）。未刺激和抗 CD3 刺激的细胞与 BD Pharmingen™ 人 BD Fc Block™ 预孵育，并用 BD Horizon™ BV421 抗人 CD3、BD Horizon™ BUV395 抗人 CD4 和连续两倍稀释液（范围从 0.15 µg/mL 到 10 µg/mL）的 BD Pharmingen™ PE 小鼠抗人 CD279 (PD-1)、克隆 EH12.1 (PE-EH12.1) 染色。结果：A. 来自一位供体的代表性数据显示淋巴细胞上 PD-1 和 CD3 的表达（使用前向和侧向散射进行门控，未显示）。 B. 条形图表示来自六名供体的样本中 CD4⁺（橙色）和 CD8⁺（蓝色）T 细胞亚群中 PD-1⁺ T 细胞的百分比，这些样本用抗 CD3 刺激或未刺激。C. 滴定曲线显示 PE-EH12.1（1.25 µg/mL）的最佳浓度在不同培养条件下对 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞亚群产生最高的染色指数。总体而言，结果表明抗 CD3 刺激增加了 CD4⁺ T 和 CD8⁺ T 细胞亚群中表达 PD-1 的 T 细胞百分比，且 CD8⁺ T 细胞上的 PD-1 表达更高。
单分子福斯特共振能量转移在蛋白质折叠中的应用
1. 简介 只有借助原子力显微镜 (AFM) (1 , 2) 和光学单分子光谱 (3–9) 等新方法，才能直接研究单个蛋白质分子的折叠。这些技术除了直接描述分子过程之外，还提供了根本性的优势：它们可以解析和量化单个分子或亚群的属性，而这些属性在经典的集合实验中是无法获得的，在经典的集合实验中，信号是许多粒子的平均值。荧光光谱是一种特别有吸引力的技术，因为它具有极高的灵敏度和多功能性 (5 , 10 , 11) 。与 Förster 共振能量转移 (FRET) (12–14) 相结合，它使我们能够研究单个蛋白质的分子内距离分布和构象动力学。时间分辨的集合 FRET 还可用于分离亚群并获取有关距离的信息