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巨噬细胞由JAK抑制剂重新编程依赖于MAFB
抽象单核细胞衍生的巨噬细胞在炎症性疾病中起关键的致病作用。在类风湿关节炎（RA）的情况下，存在特定的滑膜组织浸润巨噬细胞亚群与活性疾病或炎症分辨率有关。JAK抑制剂（JAKI）是第一个靶向合成疾病改良的抗疾病药物（TSDMARD），批准用于治疗与生物制剂具有可比疗效的RA。然而，目前尚不清楚jaki对巨噬细胞规范和分化的影响。我们已经分析了Jaki对RA患者的人外周血单核细胞亚群的转录和功能效应，以及通过粒细胞衍生的巨噬细胞的分化，由粒细胞 - 巨噬细胞刺激性刺激因子（GM-CSF）促进，这是一种促进RA的发育和发育生产的因素。我们现在报告说，jaki upadacitib恢复了RA患者外周血单核细胞亚群的平衡，并以剂量依赖性的方式恢复了巨噬细胞的偏向巨噬细胞。upadacitib处理的巨噬细胞显示出定义与体内平衡/炎症分辨率相关的滑膜巨噬细胞的基因的阳性富集。具体而言，upadacitinib治疗的巨噬细胞表现出明显升高的MAFB和MAFB调节基因的表达，GSK3β的抑制性磷酸化升高，并且在通过致病性刺激激活后显示出抗炎性细胞因子。这些结果也通过暴露于其他Jaki（Bariticinib，Tofacitinib）的巨噬细胞共享，但在TYK2抑制剂Deucravacitinib的存在下也没有。从整体上讲，我们的结果表明，Jaki促进了巨噬细胞的重新编程，以获取更具反炎/促分辨率的特征，这种效果与Jaki增强MAFB表达的能力相关。
科学期刊
基于成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 相关核酸内切酶 Cas9 的基因组编辑技术能够有效修饰各种细胞类型（包括神经元）中的基因。然而，即使是同一大脑区域中的神经元群在解剖学或功能上也不一致，而是分为不同的亚群。这种异质性需要在特定的神经元群中进行基因编辑。我们开发了一种基于 CRISPR-SaCas9 系统的技术，并将其与顺向/逆向 AAV 载体和活性依赖性细胞标记技术相结合，在大鼠大脑中实现了投射和功能特异性基因编辑。作为原理验证应用，我们在内侧前额叶皮层的特定神经元亚群中敲除了样本靶基因 cbp（CREB 结合蛋白），并证明了投射和功能特异性 CRISPR-SaCas9 系统在揭示记忆的神经元和回路基础方面的重要性。我们的投射和功能特异性 CRISPR-SaCas9 系统的高效率和特异性可广泛应用于神经回路研究。
流感、呼吸道合胞病毒及其他呼吸道病毒监测报告
• 国家病毒参考实验室 (NVRL) 对 2023 年第 40 周至 2024 年第 2 周期间发现的 84 例流感阳性病例进行了基因鉴定。其中包括 70 个非哨兵呼吸道样本和 14 个哨兵 GP ARI 样本。其中，55 个对甲型流感病毒 (H3)、26 个对甲型流感病毒 (H1)pdm09 和 3 个乙型流感病毒/维多利亚病毒呈阳性。• 在全球范围内，最近检测到的所有甲型流感病毒 (H1N1)pdm09 均来自 6B.1A.5a 进化枝，因此引入了新的命名法，删除了前缀 6B.1A。 5a 进化枝已分裂为两个抗原性不同的簇：5a.1 进化枝携带氨基酸取代 D187A、Q189E，以北半球 2020-2021 疫苗病毒 A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019 为代表，而 5a.2 进化枝病毒携带氨基酸取代 K130N、N156K、A187D、L161I 和 V250A，以 2021/2022 和 2022/2023 北半球以及 2021/2022 南半球疫苗病毒 A/Victoria/2570/2019 为代表。 • 在爱尔兰，自 2022 年第 40 周以来表征的 A(H1)pdm09 流感病毒血凝素基因（n=26）全部归因于 5a.2a 进化枝，其中 13 个（50%）以 A/Sydney/5/2021 为代表，13 个（50%）与 AH1/Wisconsin/67/2022 病毒为代表的 5a.2a.1 病毒聚集在一起。 A/Sydney/5/2021 组携带与 A/Victoria/2570/2019 组相同的氨基酸替换，但具有额外的 HA1 K54Q、D94N、A186T、Q189E、E224A、R259K、T261A 和 K308R 替换，AH1/Wisconsin/67/2022 携带血凝素中的 P137S、K142R、D260E 和 T277A 替换。• 2023 年 9 月后收集的病毒的全球最新抗原分析发现，5a.2a 和 5a.2a.1 亚群中的大多数病毒都被针对 2024 南半球和 2023/2024 北半球流感疫苗株产生的雪貂抗血清有效抑制。这包括所有已测序的爱尔兰甲型流感病毒 (H1)pdm09，它们属于这些亚群，表明这些毒株在南半球和北半球季节都受到当前流感疫苗的良好保护。• 在全球范围内，最近检测到的所有甲型流感病毒 (H3) 都属于 3C.2a1b.2a 亚群，该亚群已分裂为两个亚群，即 3C.2a1b.2a.1 和 3C.2a1b.2a.2。新命名法删除了前缀 3C.2a1b.2a，将这些进化枝重命名为 1 和 2。具体来说，进化枝 2 进一步进化为进化枝 2a，该进化枝携带 Y159N、T160I (-CHO)、L164Q、N171K、S186D、D190N、P198S，并额外替换了 H156S 氨基酸，并以 A/Darwin/9/2021 病毒为代表，该病毒被推荐用于 2022/2023 北半球疫苗组合物。进化枝 2a 病毒进一步进化为亚进化枝 2a.1、2a.2 和 2a.3。具体来说，进化枝 2a.3a 和 2a.3a.1 自今年流感季节开始以来就一直在欧洲传播。 2a.3a 病毒携带氨基酸替代 E50K，以 A/Finland/402/2023 病毒为代表，而 2a.3a.1 病毒携带额外的 I140K，I223V氨基酸取代，以A/Thailand/8/2022病毒为代表。
一种受自然启发的用于造血干细胞和祖细胞基因沉默的纳米递送平台
核酸疗法在沉默、表达或编辑基因方面具有巨大潜力。在这里，我们介绍了一种基于天然脂蛋白的纳米递送平台，该平台可防止小干扰 RNA (siRNA) 过早降解，确保其靶向和细胞内递送到骨髓中的造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。在建立了一种在其核心中稳定地整合 siRNA 的载脂蛋白脂质纳米颗粒 (aNP) 原型后，我们建立了一个综合库，并彻底表征了单个 aNP 的物理化学性质。在对所有配方进行体外筛选后，我们选择了八种代表库多样性的 siRNA-aNP，并使用静脉给药方案确定了它们沉默小鼠免疫细胞亚群中溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP1) 的能力。我们的数据表明，使用不同的 aNP，我们可以在免疫细胞亚群及其骨髓祖细胞中实现功能性基因沉默。除了基因沉默之外，aNP 平台固有的与免疫细胞结合的能力使其具有向 HSPC 提供其他类型核酸疗法的巨大潜力。
引用Stitzlein LM，Gangadharan A，Walsh LM，Nam D，Espejo AB，Singh MM，Patel KH，Lu Y，Su X，Ezhilarasan R，Gumin J，Singh S，Singh S，Sulman S，Sulman E，Sulman E，Lang Ff A
胶质母细胞瘤（GBM）患者的预后较差，即使有一线治疗，平均存活率也为12-15个月（1-3）。针对GBM分子定义的亚群的靶向治疗已进行了广泛的测试，但在很大程度上遇到了耐药性和生存的最小改善，促使需要开发更有效的治疗选择。对靶向疗法的抗性部分归因于整个肿瘤的异质性。 存在这种肿瘤内异质性的存在被认为是由于存在称为胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的肿瘤亚群（4-7）所维持的。 GSC具有类似干细胞的特性，包括自我更新，这是重新植入高度适应性肿瘤的关键，该肿瘤可以逃避治疗功效（4，6）。 GBM中GSC的存在通过频繁的突变和宽松的表观遗传景观维持（6，8）。 因此，专注于GBM中的染色质调节剂失调可能会直接抑制GSC并促使持续的治疗反应。对靶向疗法的抗性部分归因于整个肿瘤的异质性。存在这种肿瘤内异质性的存在被认为是由于存在称为胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的肿瘤亚群（4-7）所维持的。GSC具有类似干细胞的特性，包括自我更新，这是重新植入高度适应性肿瘤的关键，该肿瘤可以逃避治疗功效（4，6）。GBM中GSC的存在通过频繁的突变和宽松的表观遗传景观维持（6，8）。因此，专注于GBM中的染色质调节剂失调可能会直接抑制GSC并促使持续的治疗反应。
T辅助细胞分化和... 的分子机制T辅助细胞分化和...
病原体可以感染许多不同的组织和细胞室，这些病原体的生命周期可能会有很大的变化。为了克服这一点，宿主免疫系统已经制定了病原体特异性策略。例如，TH细胞（效应CD4 T细胞）针对许多不同的病原体协调免疫反应（1-4）。幼稚的CD4 T细胞通过血液和淋巴系统循环，通过与淋巴组织中树突状细胞（DC）呈现的抗原结合来收集有关病原体的信息。dcs在将这些病原体特异性抗原呈现给幼稚的CD4 T细胞时，还会分泌细胞因子，从而触发分化途径（1-4）。活化的CD4 T细胞增殖并分化为不同的免疫细胞亚群，这些亚群确定了免疫反应的类型（1-4）。在大约30年前，在细胞分化和功能领域的研究开始了，但仍在进行中。在这篇评论中，我将总结控制细胞分化的基本原理（图1）。该领域的其他主题，包括微生物群和可塑性/异质性，将在本期其他文章中涵盖。
从单核细胞衍生的巨噬细胞到居民巨噬细胞 - 新陈代谢在癌症中如何
巨噬细胞是固有的免疫细胞，在体内平衡和疾病期间起着关键作用。取决于在不同组织中感知的微环境提示，巨噬细胞已知可以获取特定的表型并具有独特的特征，这些特征最终会策划组织稳态，防御和修复。在肿瘤微环境中，巨噬细胞称为肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS），构成了一种种群。就像他们的组织居民对应物一样，TAM是塑料的，可以根据所感受到的细分市场刺激来切换功能和表型。虽然已知TAM表型的变化伴随着其细胞代谢的适应性改变，但据报道，巨噬细胞的代谢重编程可以决定其激活状态和功能。与这些观察结果一致，最近的研究工作集中在定义不同肿瘤恶性肿瘤中TAM亚群的代谢特征，并了解其在癌症进展和转移形成中的作用。这些知识将为针对癌症亚型特异性代谢景观而定制的新型挑战策略铺平道路。本综述概述了独特的TAM亚群的代谢特征及其在多种癌症类型的肿瘤发生中的影响。
在作物期间揭开番茄果实的遗传学...
抽象关键信息使用祖先服装开发的多个双亲种群在番茄中鉴定出六个新型的水果重量QTL。在这些基因座的有益等位基因出现在半动脉的亚群中，并可能被抛在后面。这项研究为这些等位基因进入育种计划铺平了道路。摘要在农作物驯化过程中强烈选择了可食用器官的大小和重量。同时，人类还专注于水果和蔬菜的营养和文化特征，有时会反对对有益尺寸和重量等位基因的选择性压力。因此，器官重量的新型改进等位基因可能仍在祖先种质中分离。迄今为止，已经确定了影响番茄果实体重的五个驯化和多元化基因，但是体重增加的遗传基础尚未完全解释。 我们发现，在驯化和多样化期间，果实的体重逐渐增加，半动脉的亚群具有高表型和核苷酸多样性。 小肠和隔层水果组织成比例地增加，表明靶向选择。 我们开发了21个f 2种群，父母定为已知的果实体重基因，对应于从野外到完全驯化的西红柿进行的关键过渡。 这些父母还显示出果实体重属性的差异以及大小增加的发育时机。 对QTL-Seq的一个子集的一部分是针对QTL-Seq的，从而鉴定出六个未密封的果实重量QTL。迄今为止，已经确定了影响番茄果实体重的五个驯化和多元化基因，但是体重增加的遗传基础尚未完全解释。我们发现，在驯化和多样化期间，果实的体重逐渐增加，半动脉的亚群具有高表型和核苷酸多样性。小肠和隔层水果组织成比例地增加，表明靶向选择。我们开发了21个f 2种群，父母定为已知的果实体重基因，对应于从野外到完全驯化的西红柿进行的关键过渡。这些父母还显示出果实体重属性的差异以及大小增加的发育时机。对QTL-Seq的一个子集的一部分是针对QTL-Seq的，从而鉴定出六个未密封的果实重量QTL。随后通过后代测试对位于染色体1、2和3的三个QTL进行了验证。通过探索已知的果实体重基因和已确定的QTL的隔离，我们估计，新近鉴定的基因座中最有益的等位基因是从南美的半动脉亚群中引起的，并且不太可能传播到完全驯化的土地。因此，这些等位基因可以使用本研究中确定的种质和遗传资源纳入育种计划。
纳米颗粒，用于靶向药物向癌症干细胞递送
摘要：癌症干细胞（CSC）是可以启动，自我更新和维持肿瘤生长的细胞的亚群。CSC负责癌症治疗中的肿瘤转移，复发和耐药性。csc居住在微观中的多个独特因素维护的利基市场中。这些因素包括缺氧，血管生成水平过高，线粒体活性从有氧运动剂量变为有氧糖酵解，CSC生物标志物的上调表达和干细胞信号的上调，以及质量清除酶的细胞色素p450家族的合成升高。抗体和配体针对维持利基市场的独特因素可用于将抗癌疗法递送至CSC。在这方面，纳米材料（特定的纳米颗粒（NP））作为将抗癌剂递送至CSC的载体非常有用。本综述涵盖了CSC的生物学以及NP的设计和合成作为将癌症靶向癌细胞CSC亚群靶向的载体的进步。本评论包括开发合成和天然聚合物NP，脂质NP，无机NP，自组装蛋白NP，抗体 - 毒物结合物和细胞外纳米层，用于CSC靶向。
从社会工作角度看新冠疫苗接种
• 截至 2022 年 2 月 23 日，美国有超过 930,000 人死于 COVID-19 • 尽管有安全有效的疫苗可用，并且奥密克戎变种激增的势头有所减弱，但 COVID-19 仍在继续传播，尤其是在某些亚群/社区中 • 92% 的县：社区传播水平高 • 疫苗接种和加强针至关重要，尤其是在口罩要求放宽的情况下