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World File Search System人源化
1A和1B随机对照试验的综合分析；人源化抗CCR4抗体KW-0761的Treg靶向癌症免疫疗法，用于晚期实体瘤
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“人源化”N-糖基化途径
摘要 最近的 SARS-CoV-2 大流行给世界带来了惨痛的教训，不仅让世界认识到病毒性疾病爆发的灾难性后果，也让世界认识到疫苗接种在限制生命和经济损失方面的显著影响。接种乙肝病毒 (HBV) 疫苗仍然是实现到 2030 年消除病毒性肝炎的关键行动，HBV 是一种影响全球 2.9 亿人的主要人类病原体。为了实现这一目标，开发改良的 HBV 抗原对于克服对基于酵母产生的小 (S) 包膜蛋白的标准疫苗的无反应性至关重要。我们最近表明，将 S 和大 (L) HBV 蛋白的相关免疫原性决定簇结合在嵌合抗原中可显着增强抗 HBV 免疫反应。然而，对具有成本效益的高质量抗原的需求仍然具有挑战性。可以通过使用植物作为多功能且可快速扩展的蛋白质生产平台来解决此问题。此外，最近通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑生成的缺乏 b -1,2-木糖基转移酶和 a -1,3-岩藻糖基转移酶活性 (FX-KO) 的植物，能够生产具有“人源化” N-糖基化的蛋白质。在本研究中，我们研究了植物 N-糖基化对野生型和 FX-KO 本氏烟中产生的嵌合 HBV S/L 候选疫苗免疫原性的影响。与野生型植物产生的对应物相比，防止 b -1,2-木糖和 a -1,3-岩藻糖附着到 HBV 抗原上显著增强了小鼠的免疫反应。值得注意的是，FX-KO 产生的抗原引发的抗体更有效地中和了野生型 HBV 和临床相关的疫苗逃逸突变体。我们的研究首次证实了糖工程改造的本氏烟可以显著改善植物生产糖蛋白疫苗的宿主。
Fc 修饰和 IgG 亚类对 L1CAM 人源化抗体生物分布的影响
1 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心放射科；2 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心儿科；3 日本福冈九州大学医院临床和转化研究中心；4 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心分子药理学项目；5 纽约威尔康奈尔医学院药理学系；6 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心格斯特纳斯隆凯特琳生物医学科学研究生院；7 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心、威尔康奈尔医学院和洛克菲勒大学比较病理学三机构实验室；8 纽约威尔康奈尔医学院放射科；和 9 放射化学和分子成像探针核心，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约
使用展示 EBV gH/gL 的自组装纳米颗粒疫苗进行免疫可保护人源化小鼠免受致命病毒攻击
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2022 年 2 月 19 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.02.17.480914 doi：bioRxiv 预印本
双特异性免疫细胞参与者在体外增强了CD16+ NK细胞和巨噬细胞的抗癌活性，并消除了NK人源化NOG小鼠的癌症转移
抽象背景在肿瘤微环境中发现了多种类型的产生IL-17的免疫细胞。然而，它们在CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的肿瘤进展和精疲力尽中的作用尚不清楚。确定17型免疫力在肿瘤中的作用的方法，我们研究了B16F10黑色素瘤的生长以及CD8 + TIL在IL17A - / - 小鼠中的耗尽，IL17A CRE R26 DTA小鼠，RORγT抑制剂造成的小鼠，或其相应的对照组。在B16F10的先天小鼠中进行了肿瘤特异性IL-17产生的T细胞的过继转移。抗CD4或抗Ly6g抗体分别用来耗尽CD4 + T细胞或CD11b + Gr-1 HI髓样细胞的体内。通过询问TCGA数据集，评估了人类癌症中17型免疫力与T细胞衰竭之间的相关性。结果CD4 + T细胞的耗竭促进了CD8 + T细胞的耗尽，而肿瘤中产生IL-17的CD8 + T（TC17）细胞的耗尽。与产生CD8 + T（TC1）细胞不同，肿瘤浸润的TC17细胞表现出CD103 + KLRG1-IL-7RαHIHI组织驻留的记忆样表型，并且细胞溶解度不佳。产生IL-17的肿瘤特异性T细胞的产物转移增加，而产生IL-17的细胞的耗竭降低，肿瘤中PD-1 HI TIM3 + TOX +终末耗尽的CD8 + T细胞的频率。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。与这些结果一致，人类TCGA分析揭示了多种癌症中17型和CD8 + T细胞耗尽签名基因集之间存在很强的正相关。结论IL-17产生的细胞促进了CD8 + T细胞的末端衰竭和体内肿瘤进展，可以通过IL-17或RORγT途径的阻断来逆转。这些发现揭示了IL-17-产生细胞作为促进CD8 + T细胞耗尽的肿瘤细胞的新作用，并提出17型免疫力作为癌症免疫疗法的有希望的靶标。
重组人源化抗HER2的I期研究...
摘要 目的 RC48 含有通过可裂解接头与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 抗体 hertuzumab。启动了一项 I 期研究，以评估 RC48 在 HER2 过表达局部晚期或转移性实体癌（特别是胃癌）患者中的毒性、MTD、PK 和抗肿瘤活性。患者和方法这是一项由两部分组成的 I 期研究。连续的患者组接受了递增剂量的 RC48（0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg 和 3.0 mg/kg）。剂量扩展以 2.0 mg/kg Q2W 的剂量进行。疗效和安全性组包括所有接受至少一剂 RC48 的患者。结果 共入组 57 例患者，由于 3.0 mg/kg 组终止，无法获得 MTD；2.5 mg/kg Q2W 被宣布为 RP2D。RC48 耐受性良好，最常见的 3 级或更严重的 TRAE 包括中性粒细胞减少症（19.3%）、白细胞减少症（17.5%）、感觉减退（14.0%）和结合胆红素升高（8.8%）。整个研究期间发生了 4 例死亡，其中 3 例被认为与 RC48 有关。总体而言，ORR 和 DCR 分别为 21.0% (12/57) 和 49.1% (28/57)。值得注意的是，HER2 IHC2+/FISH- 患者的反应与 IHC2+/FISH+ 和 IHC3+ 患者的反应相似，ORR 分别为 35.7% (5/14)、20% (2/10) 和 13.6% (3/22)。在接受过 HER2 靶向药物治疗的患者中，RC48 也表现出良好的疗效，ORR 为 15.0% (3/20)，DCR 为 45.0% (9/20)。结论 RC48 耐受性良好，在 HER2 阳性实体瘤（包括 HER2 IHC 2+/FISH- 状态的胃癌）中表现出良好的抗肿瘤活性。临床试验信息 NCT02881190。
癌症生物学年度回顾：人源化小鼠模型用于评估癌症免疫疗法
免疫疗法是癌症治疗的前沿。许多新型癌症免疫疗法的出现，包括免疫检查点抗体、CAR（嵌合抗原受体）T 细胞和 TCR（T 细胞受体）T 细胞的过继转移、NK（自然杀伤）细胞、T 细胞接合剂、溶瘤病毒和疫苗，正在彻底改变不同类型肿瘤的治疗方法。一些方法已在临床上使用，还有许多其他方法正在进行中。然而，并非所有患者都有反应，会产生耐药性，而且随着可用疗法的增多，需要进一步了解它们的工作原理、如何优先考虑它们的临床评估以及如何将它们结合起来。为此，动物模型发挥了重要作用，人源化小鼠模型（即植入人类免疫细胞和癌细胞的免疫缺陷小鼠）代表了向前迈出的一步，尽管它们有几个局限性。在这里，我们回顾了当今可用的不同类型的人源化模型、克服其缺陷的方法、它们在评估癌症免疫疗法中的应用，以及它们作为帮助个性化临床决策的工具的预期发展。
利用人源化单克隆抗体靶向 CA 19-9
手术切除术在预防肿瘤复发方面具有巨大潜力。这种信念源于一个不容置疑的事实：尽管对于可切除的胃肠道癌症患者来说，手术切除仍然是延长总生存期 (OS) 和潜在治愈的唯一机会，但由于远处复发，这一终点很少实现。例如，对随机前瞻性试验数据和单机构系列的分析强烈表明，在切除肿瘤后 12-15 个月内，接受胰腺癌、胆管癌和转移性结直肠癌切除术的所有患者中，近一半会出现疾病复发 (1-3)。换句话说，这些患者接受手术可能是为了缩短生存期。
两项首次人体试验，针对晚期实体肿瘤患者，研究对象为人源化胰岛素样生长因子 (IGF) 中和抗体 xentuzumab
背景：Xentuzumab 是一种胰岛素样生长因子 (IGF)-1/IGF-2 中和抗体，可结合 IGF-1 和 IGF-2，抑制其促生长信号传导。两项首次人体试验评估了 xentuzumab 在晚期/转移性实体癌中的最大耐受/相关生物剂量 (MTD/RBD)、安全性、药代动力学、药效学和活性。方法：这些 1 期开放标签试验包括剂量探索（第 I 部分；3 + 3 设计）和扩展队列（第 II 部分；选定的肿瘤；RBD [每周给药]）。主要终点是 MTD/RBD。结果：研究 1280.1 涉及 61 名患者（第 I 部分：每周服用 xentuzumab 10 – 1800 毫克，n = 48；第 II 部分：每周服用 1000 毫克，n = 13）；研究 1280.2 涉及 64 名患者（第 I 部分：每三周服用 10 – 3600 毫克，n = 33；第 II 部分：每周服用 1000 毫克，n = 31）。发生一例剂量限制性毒性；两种方案均未达到 MTD。不良事件通常为 1/2 级，主要是胃肠道不良事件。Xentuzumab 显示出与剂量成比例的药代动力学。总血浆 IGF-1 呈剂量依赖性增加，在 ~1000 毫克/周时达到稳定；在 ≥ 450 毫克/周时，IGF 生物活性几乎检测不到。发生两例部分缓解（低分化鼻咽癌和外周原始神经外胚层肿瘤）。通过贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 整合生物标志物和反应数据，证实了 RBD。结论：Xentuzumab 耐受性良好；未达到 MTD。RBD 为每周 1000 毫克，经 BLRM 确认。Xentuzumab 显示出初步的抗肿瘤活性。临床试验注册：NCT01403974；NCT01317420。
使用人源化PDX在体内平台中使用血管生成疗法
将两个NSCLC PDX，LXFA 2478和LXFA 677皮下植入以下小鼠菌株中：NOG，人源化NOG和NOG-EXL或NOG或NOG均通过每周的5x10E6细胞IV的每周损伤而被人类单核细胞取代。（所有Taconic，丹麦）。根据其VEGFA表达水平选择NSCLC PDX模型。此外，这两个模型均显示CD14的高表达，而在LXFE 2478的情况下也显示了TLR2。已知两个因素参与单核细胞吸引力。当中位肿瘤大小达到120 - 200mm³时，小鼠平均分布到治疗组（n = 4/组）。每周用a）对照车辆或b）贝伐单抗以40 mg/kg/d治疗7个周期的动物。肿瘤体积每周两次确定。在研究结束时，收集动物的肿瘤和淋巴器官，随后流式细胞仪以及IHC分析。使用Bioplex系统（德国Biorad）确定了在最后一个实验日确定40种人和23种鼠细胞因子的血清水平。