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间充质干细胞衍生的外泌体
心脏病是全球死亡率的主要原因，发病机理是冠状动脉疾病不足的血液供应。它导致营养和氧气的供应不足，并导致心肌纤维化改善，导致心力衰竭和死亡。尽管搭桥手术是对心脏病的最常见治疗方法，但恢复心脏组织的血液供应会增加疾病状态并引起第二次损伤。间充质干细胞（MSC）提供了一种治疗这种经典疾病的新方法。MSC源自中材细胞，并居住在许多器官中，例如口香糖，骨骼肌肉，脂肪组织，骨骼，心脏，心脏，甚至人脐带血（Hipp and Atala，2008; Suzuki et al。，2017; Bagno等，2018）。MSC被重新种植到损伤区域将有两种影响：1）维持具有分化能力的重要细胞过程，2）以旁分泌方式提高生存能力，以促进细胞活性，诱导细胞分裂并抑制自噬。但是，已经证明MSC不能长时间留在心脏组织中（Muller-Ehmsen等，2006; Hu等，2018）报告说，心肌细胞以旁分线的方式抑制MSC的增殖和分化。在此基础上，MSC的外泌体成为研究人员作为琥珀尼姆的观点。间充质干细胞外泌体（MSC-exos）是衍生自MSC的双层脂质纳米层（30 - 150 nm），据报道是恢复损伤的。例如，Kinnaird等。报道说，MSC条件的培养基改善了肢体功能，减弱的发生率，减少小鼠后肢缺血的肌肉萎缩和纤维化（Kinnaird等，2004）。MSC-EXOS增强了人脐静脉内皮细胞（HUVEC），以构建梗塞大小的导管形成和减小，炎症反应以及心肌梗死的心脏功能改善（MI）
衍生的细胞外囊泡
源自干细胞的细胞外囊泡（EV）正在成为干细胞疗法的另一种方法。成功的电动汽车的冻干可以长期在室温下在室温下方便地存储和分布，从而大大提高了电动汽车治疗剂对患者的可及性。在这项研究中，我们旨在确定适当的冻约剂组成，用于冻干和重建词干细胞衍生的电动汽车。MSC衍生的EV使用不同的浓度以不同的浓度，使用不同的抒情蛋白（例如二甲基磺氧化物，甘露醇，海藻糖和蔗糖）冻干。我们的结果表明，在高浓度下，海藻糖和蔗糖的混合物可以通过富集溶液的无定形相，支持无定形冰的形成，这成功抑制了在石ply粒化过程中缓冲液成分结晶的加速度。冻干和重构的电动汽车对浓度和大小，形态以及蛋白质和RNA含量进行了彻底评估。使用带有人脐静脉内皮细胞的试管形成测定法检查了重构电动汽车的治疗作用。在冻干电动汽车的补液补液后，它们的大多数通用特征都得到了很好的维护，并且其治疗能力恢复到类似于新鲜收集的电动汽车的水平。冻干电动汽车的浓度和形态与新鲜EV组的初始特征直到第30天在室温下的初始特征相似，尽管它们的治疗能力在7天后似乎有所降低。我们的研究提出了适当的乳液保护剂组成，尤其是用于EV冻干，这可以鼓励使用干细胞衍生的EV疗法在健康行业中的应用。
精氨酸酶抑制作用增加了l-精氨酸浓度，从而有助于Ca 2+依赖性eNOS激活
尽管精氨酸酶主要参与尿素循环的最后一个反应，但我们先前已经证明了精氨酸酶II是一种重要的胞质钙调节剂，以p32依赖性方式通过精子产生。在这里，我们证明了韵律素（RPT）是一种新型的药物精氨酸酶，并研究了其对Ca 2+依赖性内皮一氧化氮合酶（ENOS）激活的作用机理。rpt对小鼠肝脏和肾脏的精氨酸酶I和II均未抗拒抑制。它还抑制了主动脉和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中的精氨酸酶活性。使用显微镜和FACS分析，RPT处理使用Fluo-4 AM作为钙指标诱导胞质Ca 2+水平的增加。增加的胞质Ca 2+以时间依赖的方式引起了Camkii和Enos Ser1177的磷酸化。RPT孵育还增加了细胞内L-精氨酸（L-ARG）水平，并激活了HUVEC中的CAMKII/AMPK/AKT/ENOS信号级联。在WT小鼠的EC中，精氨酸酶抑制剂L-ARG和ABH，精氨酸酶抑制剂的治疗增加了细胞内Ca 2+浓度和活化的CaMKII依赖性eNOS激活，但是，在三磷酸三磷酸三磷酸酯受体1型敲除（IP3R1 - / - - / - - - - / - ）小鼠中未观察到这些作用。在WT小鼠的主动脉内皮中，RPT还增强了一氧化氮（NO）的产生和减弱的活性氧（ROS）产生。在这项研究中，我们提出了RPT的新型机制，在使用RPT治疗的主动脉组织组织的血管张力测定中，增强对乙酰胆碱（ACH）的累积血管舒张反应，并且苯乙肾（PE）依赖性的血管结合性反应受阻，尽管弱化了硝基胺和KCL钠反应，但并非不同。
药品名称：奥拉帕尼
警告： • 肺炎（包括致命病例）罕见；患有肺转移、潜在肺部疾病、吸烟史和/或既往接受过化疗和放疗的患者可能有此倾向 3,4 • 在开始奥拉帕尼治疗前，应确认先前的血液学毒性已恢复 5 致癌性：尚未进行正式研究。已报道继发性骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病病例，其中大多数是致命的。在患上 MDS/AML 的患者中，奥拉帕尼治疗的时间范围很广，从不到 6 个月到超过 4 年不等。先前接受过顺铂或其他 DNA 损伤治疗（包括放疗）、既往癌症或骨髓发育不良史以及种系 BRCA 突变被认为是潜在的促成因素。 5 致突变性：在 Ames 试验中无致突变性。奥拉帕尼在哺乳动物体外和体内染色体测试中具有致染色体断裂作用。 3 生育力：动物研究未观察到对男性或女性生育力的不良影响。3,6 妊娠：动物研究表明，当药物暴露量低于等效推荐人体剂量时，存在胎儿风险。毒性包括胚胎胎儿致死率、早期胚胎胎儿存活率降低、胎儿体重下降以及出生缺陷增加，如肝叶增多、左侧脐动脉、输尿管扩张或扭结、严重眼部异常以及骨骼畸形。育龄妇女在服用奥拉帕尼期间以及最后一次服药后至少一个月内应采取有效的避孕措施。由于奥拉帕尼可能诱导 CYP3A，激素类避孕药的有效性可能会降低。目前尚不清楚这种相互作用在体内是否具有临床意义，因此医生可能会选择推荐额外的非激素避孕措施。育龄妇女应考虑在开始使用奥拉帕尼之前、治疗期间定期以及治疗后一个月进行妊娠测试。 3,7,6 由于药物可能分泌到乳汁中，因此在治疗期间及最后一次服药后一个月内不建议母乳喂养。3
药品名称：Larotrectinib
特别注意事项：注意：•由于神经系统不良事件和疲劳常见，驾驶或操作机器的能力可能会受到影响 2,4 •已有肝功能不全的患者可能需要减少起始剂量 2,4 •与强效 CYP 3A4 抑制剂或诱导剂同时使用时可能需要调整剂量 2,4特殊人群：•与成年患者相比，儿科患者发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症（9-20% vs 0-2%）和体重增加（2-11% vs 0-2%）的发生率更高 2 •65 岁及以上的患者比年轻患者更容易出现疲劳、贫血、头晕、跌倒、步态不稳和低钠血症 2致癌性：未发现信息致突变性：Ames 试验和哺乳动物体外突变试验未发现致突变性。Larotrectinib 在哺乳动物体内染色体试验中不具有致染色体断裂作用。 2,4 生育力：在动物研究中，雌性受试者在暴露量比人类临床暴露量高 8 倍时，黄体减少，发情迟缓发生率增加，子宫重量下降（伴有子宫萎缩）。这些影响是可逆的。在暴露量比人类临床暴露量高 7-10 倍时，未观察到对精子发生或雄性生殖器官组织病理学的影响。2,4 妊娠：在动物研究中，拉罗替尼被证明可以穿过多个物种的胎盘，并在胎儿血液样本中检测到。拉罗替尼在母体毒性剂量以下的暴露量不具有胚胎毒性。然而，在器官形成期间给药时，在母体暴露量比人类临床暴露量高 0.6-9 倍时观察到包括脐膨出和全身水肿在内的畸形。对于有生育能力的女性，建议在开始治疗前进行妊娠测试。对于有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者，建议在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内采取避孕措施。2,4 由于药物可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服药后一周内不应进行母乳喂养。2,4
3D 培养的血管样网络可用于体外验证药物的血管破坏特性
血管破坏剂是一类有趣的抗癌化合物，因为它们具有防止新血管形成和破坏实体肿瘤微环境中现有血管的综合作用模式。由于缺乏适当的体外血管生成模型（包括成熟且长寿命的血管样网络），因此很少对这些药物的体外血管破坏特性进行验证。我们在此报告了一种人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 和人真皮成纤维细胞 (HDF) 的间接共培养模型，以形成三维丰富的血管样网络。嵌入并夹在胶原支架中的 HUVEC 与位于支架外部的 HDF 共培养。间接共培养方法与产生血管内皮生长因子 (VEGF) 的 HDF 一起，在不到 7 天内触发了逐渐成熟的管腔化血管样内皮细胞网络的形成，并且已证明这些网络在培养 21 天后仍可存活。分子量依赖性德克萨斯红葡聚糖通透性研究表明，生成的网络具有较高的血管屏障功能。它们的寿命使我们能够通过半定量明场和定性共聚焦激光扫描显微镜 (CLSM) 图像分析研究用三种已知的抗血管生成和/或血管破坏剂布立尼布、考布他汀 A4 磷酸盐 (CA4P) 和 6'- 唾液酸半乳糖 (SG) 治疗后的剂量依赖性反应。与这些药物在抗血管生成和血管破坏作用方面的体内疗效报告数据相比，我们在 3D 模型中观察到了类似的趋势，而这在传统的体外血管生成试验中并未反映出来。在成熟血管样网络的持续处理下，在浓度 ≥ 3.5 ng · ml − 1 (CA4P) 和 ≥ 300 nM (brivanib) 下观察到高血管破坏。相反，SG 在体外未能诱导任何显著的血管破坏。这种先进的 3D 血管样网络模型允许以优化剂量测试单一和组合抗血管生成和血管破坏作用，因此可以弥合体外和体内实验在验证高通量筛选命中结果方面的差距。此外，模拟生理 3D 环境的体外试验不仅与癌症相关的体内研究高度相关，而且与组织再生领域也高度相关。
JYNNEOS 和 TPOXX 用于治疗猴痘 VHA PBM ...
背景 2022 年 5 月，世界卫生组织报告称，非洲以外的非流行国家爆发了迅速蔓延的猴痘感染疫情。猴痘是一种罕见的人畜共患病，在非洲部分地区流行，由与天花相关的正痘病毒引起，并通过受感染的哺乳动物传播，包括松鼠、睡鼠和猴子。2003 年，美国爆发的疫情与从非洲进口的宠物草原犬鼠有关。人与人之间的传播可以通过接触受感染的体液、皮肤病变、呼吸道飞沫或通过受污染的物体发生。在目前的疫情中，最大的风险因素是与男性发生性关系的男性在性活动中接触皮肤病变后感染猴痘。美国第一例病例于 2022 年 5 月 18 日报告，患者是一名从加拿大返回的患者。截至 2022 年 8 月 8 日，美国已确诊 7000 多例病例，几乎所有州都报告了至少一例病例。 8 月 4 日，白宫宣布猴痘为国家公共卫生紧急事件。猴痘通常在感染后 5-21 天出现发烧、头痛、淋巴结肿大、背痛、肌痛和/或乏力等前驱症状。此阶段之后很快会出现弥漫性皮疹，病变从斑疹发展为丘疹、水疱、脓疱，通常出现在脐部，然后结痂并消退。此阶段可持续 2-4 周。手和脚底会出现病变。可在 CDC 猴痘信息网站上找到特征性病变的图片和详细的感染时间表。尽管缺乏猴痘的数据，但人们认为免疫功能低下的患者的结果可能会更糟。免疫功能低下与天花或接种具有复制能力的天花疫苗后的严重并发症有关。患者在出现皮疹时具有传染性，直到所有病变脱落并形成新皮肤。任何出现特征性皮疹（包括非典型生殖器病变）的患者都应怀疑患有猴痘。请参阅此处的 CDC 病例定义。以下信息旨在为 VHA 临床医生提供有关使用和获取猴痘专用产品的指导。最近的更新以紫色显示，以便快速识别变化。10 月 1 日更新：VHA 已分配少量 tecovirimat 用于内部分发。此更新中包含有关如何订购和使用 VA 分配的说明
成绩单：进入中风的核心：pfo
史蒂文·R·梅斯（Steven R. Messe）：欢迎来到这个播客，称为中风的核心，在PFO管理中不断发展。我叫史蒂夫·梅斯（Steve Messe）。我是宾夕法尼亚大学的血管神经科医生。此播客是由美国心脏协会制作的系列的一部分，HCA Healthcare很荣幸能成为中风核心的国家支持者。在本集中，您将了解当前评估和管理PFO和中风患者的方法，而观点和观点是演讲者的观点，它们反映了我们对当前科学的解释和综合。因此，不应将内容视为AHA的官方政策。简要查看此播客的学习目标。聆听后，我们希望您能够更好地展示基本中风检查的知识，确定患者的人口统计数据和临床特征与PFO相关的中风较高的可能性相关，并描述追求PFO关闭时共享决策的重要性。今天，我加入了该领域的两位出色的专家。他们最近在国际中风会议上参加了有关该主题的卫星研讨会。首先，我们有一位血管神经科医生梅根·史蒂文斯（Megan Stevens）博士。梅根，请自我介绍。梅根·史蒂文斯（Megan Stevens）：嗨，我是梅根（Megan），我是田纳西州查塔努加（Chattanooga）埃尔兰格大学（Erlanger University）的血管神经科医生。Steven R. Messe：很棒。 ，我们还有一位结构性介入心脏病专家Molly Szerlip博士。 莫莉。 Molly Szerlip：嗨，我是Molly Szerlip，很高兴能在这里。Steven R. Messe：很棒。，我们还有一位结构性介入心脏病专家Molly Szerlip博士。莫莉。Molly Szerlip：嗨，我是Molly Szerlip，很高兴能在这里。我目前是我们在普莱诺（Plano）的贝勒·斯科特（Baylor Scott）和怀特（White）的区域结构心脏计划的主任。史蒂文·R·梅斯（Steven R. Messe）：太好了，谢谢。所以，好吧，我们将开始，希望今天有一个有趣的讨论。我要设置桌子，我们将讨论一些关于PFO的知识，这是中风的可能机制，以及有关如何最好地降低中风复发的风险以及如何选择患者尤其是PFO封闭的证据。因此，回到1980年代后期，有许多案例对照研究发现，发现有其他隐态性中风的年轻患者看到PFO的可能性增加。那么，莫莉，您能告诉我们一些PFO的实际是什么吗？Molly Szerlip：是的，当然。为了了解PFO和中风，我想我们必须回到胎儿流通。基本上是PFO是一个开放的卵形卵子。以及在妈妈子宫中发育时，卵子是什么，有一个胎盘。，胎盘将血液从脐静脉带到胎儿，这就是血液的含氧方式。因此，血液进入婴儿的IVC或下腔静脉，然后进入右心房。，而不是像子宫外面一样去肺部，而是通过卵形卵形流入左心房。，右侧压力总是更高
围产期暴露于缺氧的儿童的发育阅读障碍：系统评价
世界卫生组织[1]的最新版本的国际疾病及相关健康问题（国际疾病分类）[1]引入了一种新的“发展学习障碍”，而不是当前的术语：“学术技能的特定发育障碍” [2]。此类别的疾病包括：阅读障碍的发展学习障碍，通常称为阅读障碍[1]。发育阅读障碍是一种在具有平均智力和感觉能力的儿童中鉴定出的神经发育障碍。它的特征是阅读困难，包括准确和/或流体单词识别，拼写和跨不同语言的解码技能。阅读障碍被认为是一种神经发育障碍，因为它源于脑发育中的自然神经系统变化，这偏离了标准发育途径[3]。Ramus等。[4]强调，某些阅读障碍（少数族裔）的病例可能是通过非语音缺陷来解释的，例如自动性假设[5]或视觉理论[6-8]。然而，由于寻找阅读障碍的原因（领先的语音学和利基非语音学）至少有两个经验上有记录的趋势，因此应将其视为由各种原因引起的疾病。阅读是一种高度复杂，多模式的认知技能。阅读行为必须涉及涉及较低和高阶处理的大脑许多领域的协调作用。各种医疗状况会导致窒息。神经影像学研究描述了一组专门研究的大脑系统，这些脑系统专门研究构成“阅读网络”的阅读涉及的各种子技能[9，10]。这些系统中一个或多个部分的操作或相互作用的一个问题严重阻碍了阅读障碍者流利阅读的获取[11]。因此，这种复杂的系统网络可能会在整个大脑发育过程中，无论是在围绕前还是围产期时期都受到许多方面的影响。此外，已经确定遗传学在引起dys-lexia [12-14]中起着重要作用。然而，一项针对怀孕或劳动期间氧气不足的环境因素的研究也提出了一个有趣的研究领域，以发现阅读障碍的病理机理[15]。最大的围产损伤是由缺氧引起的，该缺氧定义为身体组织的氧合不足及其相关的条件[16]。这些条件可能导致不同类型的低氧事件（产前或新生儿，慢性或急性），也可能导致不同的结果[17，18]。新生儿缺氧的诊断标准是基于一组标记物，包括APGAR以下（第五分钟），需要插管或心肺复苏（CPR），脐动脉pH值以下7.00以下，以及异常的神经学标志，以及诸如低渗肌肉或吸收摄入的诸如异常的神经学标志[17]。在受影响的婴儿中，四分之一的经验深刻而持久的神经心理学后果[19]，包括认知障碍，视觉运动或视觉感知问题等条件，多动症，大脑麻痹和癫痫病[20，21]。缺氧 - 缺血性脑病（HIE）是由于缺氧或缺氧剂引起的氧气剥夺而导致的脑损伤[22，23]。缺氧表示流血到达大脑的降低，而iSchemia表示流向大脑的血液流量减少。HIE的患病率估计为每1000例直播的1-8例[20，24]。一些研究强调，一些HIE患者可能患有学习障碍[21-23，25 - 27]。当然，神经系统后果的严重程度不仅取决于HIE的严重程度，还取决于所采用的治疗性干预措施。最经过精心研究的治疗方法之一是治疗性降压疗法。临床研究已经确定，治疗性冷却可改善各种急性脑损伤（包括新生儿缺氧 - 缺血）的神经系统结果[28-30]。